Донепезил (Donepezilum)

Это слайд-шоу требует JavaScript.

 

Торговые названия в России

 

Алзепил

 

Форма выпуска

 

Таблетки: 5 мг, 10 мг, 23 мг

 

Содержание

Фармакологическая группа

 

Противодементный

 

Номенклатура NbN

 

Ингибитор холинэстеразы

 

Показания

 

◊ Рекомендации Минздрава России

 

F00.0 Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом

F00.1 Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом

F00.2 Деменция при болезни Альцгеймера, атипичная или смешанного типа

F00.9 Деменция при болезни Альцгеймера неуточненная

 

◊ Рекомендации FDA

 

G.30 Болезнь Альцгеймера

 

◊ Рекомендации EMA

 

В составе препаратов Acrescent и Balaxur (мемантин + донезепин) отозван с рынка ЕС: не доказана эффективность этих двух комбинированных препаратов [1]

 

Целевые симптомы

 

  • Потеря памяти при болезни Альцгеймера
  • Изменение поведения при болезни Альцгеймера
  • Потеря памяти при других деменциях

 

Механизм действия и фармакокинетика

 

Донепезил – производное пиперидина, селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Препарат структурно не связан с другими антихолинэстеразными веществами. Предполагаемый механизм действия донепезила заключается в обратимом ингибировании холинэстеразы (например, ацетилхолинэстеразы), что предотвращает гидролиз ацетилхолинипа, приводящего к повышению концентрации ацетилхолина в холинергических синапсах. Данные свидетельствуют о том, что антихолинэстеразная активность донепезила является относительно специфичной для ацетилхолинэстеразы в головном мозге.

 

Донепезил ингибирует ацетилхолинестеразу более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу — фермент, который находится в основном вне пределов ЦНС.

 

  • Донепезил хорошо всасывается с относительной пероральной биодоступностью 100% и достигает пиковых концентраций в плазме через 3-4 часа [3].
  • Период полувыведения приблизительно 70 часов
  • Метаболизируется CYP450 2D6  CYP450 3A4
  • У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени могут наблюдаться повышенные равновесные концентрации донепезила в плазме крови.
  • Пол, этническая принадлежность и курение не оказывают существенное влияние на концентрации донепезила в плазме.
  • Донепезил выводится почками как в неизменном виде, так и в форме многочисленных метаболитов, образованных ферментами цитохрома Р450

 

Схема лечения

 

Дозировка и подбор дозы

 

  • 5-10 мг на ночь
  • Начинать с 5 мг/день; через 4-6 недель можно повысить до 10 мг/день [2].

 

Как быстро действует

 

6 недель до улучшений в памяти и поведении. Несколько месяцев до стабилизации [2].

 

Ожидаемый результат

 

Облегчает симптоматику, замедляет развитие болезни, но не останавливает дегенеративный процесс.

 

Если не работает

 

  • Изменить дозу, перейти на другой Ингибитор холинестеразы или добавить вспомогательный препарат
  • Пересмотреть диагноз, исключив депрессию или деменцию, не связанную с болезнью Альцгеймера [2].

 

Как прекратить прием

 

  • Снижать постепенно, чтобы предотвратить синдром отмены;
  • Прекращение приема может вызвать ухудшение памяти и изменение в поведении, которые могут остаться нескорректированными после возобновления приема или начала приема другого ингибитора холинестеразы [2]

 

Лечебные комбинации

 

  • Для коррекции поведения: атипичные антипсихотики
  • При депрессии, апатии: антидепрессанты
  • Тяжелая форме болезни Альцгеймера: мемантин
  • Комбинация с другими ингибиторами холинестеразы нерациональна
  • При поведенческих нарушениях: карбамазепин, окскарбамазепин

 

Предостережения и противопоказания

 

  • Может привести к обострению астмы и других легочных болезней;
  • Увеличение секреции желудочного сока может повысить риск язвы;
  • Есть вероятность брадикардии и блокады сердца;
  • Нельзя применять, если есть аллергия на донепезил [2].

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты с больными почками

 

Данных недостаточно, но, вероятнее всего, особый подбор доз не нужен

 

Пациенты с больной печенью

 

Данных недостаточно, вероятно, нужно использовать сниженные дозы.

 

Пациенты с больным сердцем

 

Применять с осторожностью [2]. Есть сообщения о синкопальных эпизодах на фоне применения ривастигмина.

 

Пожилые пациенты

 

  • Некоторые пациенты лучше переносят низкие дозы.
  • Использование ингибиторов холинэстеразы ассоциируется с повышением частоты синкоп, брадикардией, использованием кардиостимулятора и переломом бедра в более старших возрастных группах пациентов с деменцией [2].

 

Дети и подростки

 

  • Польза и безопасность не доказаны;
  • Есть предварительные данные об эффективности как дополнительного средства при лечении СДВГ (8-17 лет).

 

Беременные

 

  • Риск категории С — исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было.
  • Не рекомендуется беременным или готовящимся зачать [2].

Грудное вскармливание

 

О проникновении ривастигмина в грудное молоко ничего не известно, но все психотропные препараты попадают в грудное молоко. Рекомендуется прекратить принимать донепезил или перестать кормить грудным молоком [2].

 

Взаимодействие с другими веществами

 

  • Усиливает эффект анестетиков, следует прекратить перед операциями;
  • Ингибиторы CYP450 2D6 иCYP450 3A4 могут ингибировать метаболизм донепезила и повышать его уровень в крови;
  • Индукторы CYP450 2D6 и CYP450 3A4 могут увеличивать клиренс донепезила и снижать его уровень в крови;
  • Может взаимодействовать с антихолитическими средствами и взаимно уменьшать эффективность;
  • Возможен синергический эффект в холиномиметиками (бетанехол);
  • Может вызывать брадикардию с бета блокаторами;
  • Теоретически может уменьшить эффективность леводопы при лечении болезни Паркинсона;
  • Комбинирование с другим ингибитором холинестеразы нерационально;

 

Анализы во время лечения

 

Не требуются

 

Особые указания

 

  • Побочные эффекты чаще проявляются на высоких дозах;
  • Медленное титрование (движение к дозе 10 мг/день в течение 6 недель) снижает риск побочных эффектов;
  • Прием пищи не влияет на всасывание донепезила;
  • При переходе на другой ингибитор холинестеразы, вероятно, лучше всего титровать так, чтобы предотвратить резкое ухудшение, возникающее при полном вымывании вещества из организма [2].

 

Побочные эффекты и другие риски

 

Механизм появления побочных эффектов

 

 

Периферическое ингибирование ацетилхолинэстеразы может вызвать желудочно-кишечные побочные эффекты. Периферическое торможение бутирилхолинэстеразы может вызвать желудочно-кишечные побочные эффекты. Центральное ингибирование ацетилхолинэстеразы может способствовать тошноте, рвоте, потере веса, нарушениям сна.

 

Побочные эффекты

 

  • Тошнота, диарея, рвота, потеря аппетита,
  • потеря веса, повышенная кислотность желудка
  • С наименьшей вероятностью: Бессоница, головокружение, мышечные спазмы, усталость, депрессия, ненормальные сновидения
  • Опасные побочные эффекты: судороги, синкопы
  • Набор веса: нет
  • Седация: нет [2].

 

Что делать с побочными эффектами

 

  • Ждать;
  • Принимать днем во избежание бессонницы;
  • Медленно титровать дозу;
  • Снизить дозу, перейти на другой препарат или попробовать в комбинации со вспомогательным препаратом
  • Назначить гипнотики или тразодон при бессонице [2].

 

Длительное использование

 

  • Через 6 месяцев лечения может перестать замедлять течение болезни Альцгеймера
  • У многих пациентов сохраняет эффективность в течение нескольких лет [2].

 

Привыкание

 

Нет.

 

Передозировка

 

Может быть смертельной; тошнота, рвота, слюноотделение, потливость, понижение давления, брадикардия, коллапс, конвульсии, мышечная слабость (ослабление дыхательной мускулатуры может стать причиной смерти).

 

Преимущества

 

  • Одноразовый прием в день;
  • Можно использовать при мульти-инфарктной деменции;
  • Помогает тем, кому не помогли другие ингибиторы холинестеразы или тем, кто не переносит другие ингибиторы холинестеразы [2].

 

Слабости

 

Не подходит для пациентов с бессоницей [2].

 

Советы эксперта

 

  • Одно из двух лекарств, рекомендуемых при тяжелой степени болезни Альцгеймера;
  • Обычно при использовании ингибиторов холинестеразы резкого улучшения при болезни Альцгеймера не происходит; что снижает доверие к этому препарату у врачей.
  • Чтобы оценить недостаток эффективности или ослабление эффекта нужны месяцы, а не недели.
  • Нужно обращать внимание не только на когнитивные нарушения, но и на психологические проблемы пациентов с болезнью Альцгеймера.
  • Драматичного улучшения ингибиторы холинестеразы не приносят, но они откладывают наступление ухудшения и снижают стресс для тех, кто заботится о пациенте.
  • Такие ингибиторы холинестеразы как донепезил зависят от наличия целей для ацетилхолина, поэтому максимальный эффект достигается на ранних стадиях болезни Альцгеймера.
  • У женщин старше 85 чаще проявляются побочные действия.
  • Может быть полезен при деменции у пациентов с синдромом Дауна [2].
  • Донепезил был протестирован для лечения деменция с тельцами Леви и сосудистой деменции, но в настоящее время он не одобрен для этих показаний [3].

 

Сноски

 

  1. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&source=homeMedSearch&keyword=Donepezil&category=human&isNewQuery=true
  2. Stephen Stahl “Prescriber’s Guide”, 5th edition, 2014
  3. Donepezil drugbank.ca