Расстройства аутистического спектра (РАС) – это нарушения нервного развития, при котором возникают нарушения в социальном функционировании, трудно формируются навыки коммуникации, появляются стереотипное поведение, ограниченные интересы. РАС развиваются в результате различных изменений в генах, а также из-за воздействия факторов окружающей среды. Одновременно с этими показателями имеет место материнский эффект – совокупность генетических и фенотипических факторов, влияющих на потомство – от которого, например, может зависеть уровень интеллекта и риск преждевременных родов.

Согласно мета-анализам близнецовых исследований, наследуемость РАС варьируется от 64% до 91%. По результатам 3 популяционных исследований, проведённых в Швеции, наследуемость составила 83%, 80% и 66%. Исследования окружающей среды обнаружили её влияние всего лишь в 7% – 35%. Но в то же время существуют работы, которые не обнаружили никакой связи между факторами внешней среды и аутизмом.

В июле 2019 года в JAMA Psychiatry было опубликовано исследование Dan Bai и соавторов, целью которого было изучить влияние наследуемости, материнских эффектов и факторов окружающей среды на возникновение РАС. Для этого были проведены популяционные мультинациональные когортные исследования, в которые вошли семьи с детьми, рождёнными в Дании, Швеции, Финляндии, Израиле и в Восточной Австралии с 1 января 1998 года по 31 декабря 2011 года. Оценка производилась до достижения ими 16 лет.

В разных странах используются разные диагностические системы. Поэтому для некоторых стран авторы отдельно выделили синдром Каннера. Всего в исследовании участвовало 2 001 631 детей. Из них 27 546 (51.3%) мальчиков. 22 156 (1.11%) ребёнку был установлен диагноз РАС. Используя данные о влиянии на возникновение аутизма тех или иных факторов (гены – A, материнский эффект – M, окружающая среда C, микросреда – E), авторами были составлены так называемые статистические модели: АЕ, когда ведущую роль в появлении РАС играли взаимодействие генов и микросреды; АСЕ, когда имели место генетические механизмы, микросреда и природные факторы; АСМЕ, когда все изучаемые факторы влияли на появление болезни.

Наследуемость аутизма (так называемый генетический фактор) была равна 80,7% в Дании, 84,1% в Швеции в модели АЕ; 52,8% в Финляндии, 84,8% в Швеции в модели АСЕ; 50,9% в Финляндии и 81,1% в Швеции в модели АСМЕ. Материнский эффект варьировал от 0,4% до 1,6% в модели АСМЕ в северных странах. Влияние окружающей среды ранжировалось до 14,5% в Дании в модели АСЕ; 0% в Швеции и 14% в Финляндии в модели АСМЕ. Влияние микросреды составило 16% для Швеции и 19,3 % для Дании в модели АЕ; 15,1% для Швеции и 32,8% для Финляндии в модели АСЕ; 17,5% для Швеции и 33,6% для Финляндии в модели АСМЕ.

Для Израиля и Западной Австралии была характерна только модель АСЕ. Причём результаты Израиля совпадали с результатами Швеции и Дании, тогда как данные, полученные из Восточной Австралии, совпадали с таковыми из Финляндии. Авторы сделали вывод, что наследственность и микросреда играют наибольшую роль в развитии РАС. Однако, влияние материнского фактора оказалось минимальным.

Окружающая среда также не продемонстрировала ожидаемого эффекта на развитие РАС. Однако, эти результаты оказались неоднозначными. В то время, как в Дании и Швеции окружающая среда практически не влияла на риск развития аутизма, в Финляндии и Западной Австралии её воздействие было заметно выше. Возможно, это связано с неоднородностью популяции в разных странах. И действительно, авторы исследования изначально предположили существование генетических различий между жителями Финляндии и остальной частью Европы. Вероятно, это и объясняет тот факт, что наследственность имела меньшее значение по сравнению с влиянием факторов окружающей среды у респондентов из Финляндии.

Несмотря на различия в диагностике в разных странах, что у РАС, что у синдрома Каннера результаты были примерно схожими: было отмечено наибольшее влияние генетических факторов, затем шла микросреда, а самый низкий показатель оказался у материнского эффекта и окружающей среды. Данные Израиля схожи с данными из Дании и Финляндии.

Плюсом данного исследования явилось то, что его авторы проспективно изучили практически три поколения семей. «Проспективность» позволила избежать ошибок диагностики, которые могли бы возникнуть при использовании самоопросников и ретроспективных данных.

Большинство исследований о наследовании аутизма проведены на близнецах. Безусловно, близнецовый метод важен для изучения этиологии заболеваний, но введение в исследование сиблингов-неблизнецов способствует обобщению результатов и увеличению погрешностей при переносе результатов из выборки в генеральную совокупность. Так, в одном из исследований, проведённых в Швеции, авторы изучали близнецов как практически идентичных копий друг друга, так и наследников отцовского и материнского генетических материалов. А в более поздние работы были включены даже двоюродные братья и сёстры. В настоящем же исследование двоюродные братья и сёстры со стороны матери были отделены от остальных, что позволило выделить материнские эффекты.

Однако настоящее исследование имеет и некоторые ограничения. Во-первых, несмотря на достаточно большое число респондентов, достоверность исследования ограничена в связи с тем, что в разных странах распространённость РАС различна. Во-вторых, имела место неоднозначность статистических моделей, сформулированных при разработке эксперимента. В первую очередь, это касалось утверждения, что гены и окружающая среда оказывают влияние независимо друг от друга. Если не объединить эти два фактора, то будет наблюдаться отклонение в сторону преобладания генетических факторов. И направление отклонения зависит от ковариации между наследственностью и окружающей средой.

Следующее неоднозначное предположение, выраженное в статистической модели заключалось в том, что существуют взаимодействия генов и внешней среды. Но в исследовании не было подобных моделей. В результате вновь возникает отклонение в сторону наследственности. При этом вектор этого отклонения зависит от того, является ли данный показатель только особенностью семьи или это многофакторный явление.

Поэтому для большей достоверности статистические модели должны были бы отражать различия во влиянии микросреды на каждого из сиблингов. Однако, в этом случае при использовании моделей С и М будет отклонение в сторону преобладания материнского фактора, так как именно он становится специфичным для каждого из детей. Но вероятность такого роста отклонения минимальна, так как влияние материнского эффекта оказалось невысоким.

Автор перевода: Вирт К.О.

Источник: Dan Bai, Benjamin Hon Kei Yip, Gayle C. Windham, Andre Sourander, Richard Francis, Rinat Yoffe, Emma Glasson, Behrang Mahjani, Auli Suominen, Helen Leonard, Mika Gissler, Joseph D. Buxbaum, Kingsley Wong, Diana Schendel, Arad Kodesh, Michaeline Breshnahan, Stephen Z. Levine, Erik T. Parner, Stefan N. Hansen, Christina Hultman, Abraham Reichenberg, Sven Sandin. Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort. JAMA Psychiatry