Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) – это наиболее часто встречающееся и наследуемое нарушение нервно-психического развития, персистирующее вплоть до взрослого возраста. У детей оно встречается в 6,5% случаев, у взрослых же частота варьирует от 2,5% до 3,4%. Люди с данным диагнозом чаще попадают в тюрьму, остаются безработными и погибают в результате несчастных случаев. При этом специфического лечения пока ещё не существует. 

На сегодняшний день абилитация СДВГ проводится при помощи как немедикаментозных (психологическое сопровождение, поведенческая терапия), так и медикаментозных методов (стимуляторы – метилфенидат, амфетамин; нестимулирующие препараты – атомоксетин, клонидин, гуанфацин). Амфетамин и метилфенидат являются препаратами первой линии – они повышают активность амфетамина и норэпинефрина. Атомоксетин – это селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, а клонидин и гуанфацин – агонисты альфа2-адренорецепторов. Считается, что эти препараты оказывают действие на биологические механизмы СДВГ, но полный спектр из активности остаётся неизвестным, как и патогенез СДВГ. 

Рандомизированные контролируемые исследования показали, что фармакотерапия СДВГ повышает школьную успеваемость, улучшает социальное функционирование, снижает количество дорожно-транспортных происшествий с участием пациентов с данным диагнозом. Тем не менее, эффективной терапии СДВГ пока нет. И, несмотря на то, что некоторые пациенты отмечают значительное улучшение, цели лечения достичь оказывается весьма сложно, особенно если состояние сопровождается когнитивной дисфункцией и эмоциональными нарушениями. При этом до сих пор нет точной информации о долгосрочных эффектах стимуляторов, особенно относительно их влияния на рост и вес. 

Понимание генетических механизмов СДВГ поможет усовершенствовать фармакотерапию и определиться с патогенезом СДВГ. Комплексные заболевания, к которым относится и СДВГ, требуют полногеномных исследований ассоциаций, которые помогут обнаружить гены и биологические механизмы, являющиеся этиологическими факторами данных заболеваний. 

В октябре 2019 года в журнале Molecular Psychiatry была опубликована статья Tor-Arne Hegvik и др., в которой авторы, изучая исследования о полногеномных ассоциациях, пытались обнаружить гены, ответственные за восприимчивость к терапии СДВГ и коморбидных состояний. 

Для начала они изучили, связаны ли гены, ассоциированные с эффективностью терапии СДВГ, с патогенезом данного заболевания и коморбидных с ним состояний. Затем авторы пытались выделить биологические пути патогенеза СДВГ, так как они могут являться точкой приложения лекарств. Эти гены и пути патогенеза сравнили с коморбидными с СДВГ состояниями, чтобы определить, есть ли общее в их этиологии. 

В итоге, гены и кодируемые ими белки, с которыми взаимодействуют препараты первой линии, не были связаны с СДВГ. Следовательно, эти лекарства оказывают влияние на иные механизмы данного расстройства. В целом, мы знаем лишь некоторые аспекты механизма действия препаратов, одобренных FDA для лечения СДВГ. Например, нам известно, что они влияют на катехоламины. Поэтому авторы  изучили зависимость между генами, ответственными за СДВГ, и генами, ассоциированными с эффективностью препаратов, используемых для лечения гиперактивности. Особое внимание было уделено фенотипам, которые помогли бы эту зависимость обнаружить. 

Было обнаружено, что 3  локуса на хромосомах 1, 4 и 12 ассоциированы с СДВГ. Эти локусы содержат 9 генов, отвечающих за восприимчивость к лекарствам. Пять из них кодируют белки, взаимодействующие с препаратами, используемые для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний. Интересно, что эти заболевания  являются общим признаком для лекарств, которые связаны с генами, ответственными за коморбидные расстройства при СДВГ. Возможно, открывшийся факт откроет новые пути в лечении этого расстройства. 

Локус на хромосоме 1 продемонстрировал сильную связь с СДВГ и содержит больше генов, взаимодействующих с препаратами, используемыми при данном состоянии. Среди них – ген PTPRF. Этот ген кодирует фосфатазу, сигнализирующую молекуле тирозина включиться в процессы клеточной адгезии, и участвующую в развитии и функционировании нейронов. PTPRF наиболее изучен в отношении злокачественных новообразований, но также известно, что он играет роль при гиперактивности и в аксональном росте. 

Следующим геном в локусе первой хромосомы является SLC6A9. Он кодирует транспортёр глицина. Препаратами, влияющими на транспорт глицина, являются битопертин и саркозин. В настоящее время данный механизм фармакотерапии рассматривается в качестве одной из линий терапии СДВГ. Однако, оказалось, что действие саркозина распространяется лишь на оппозиционное расстройство. 

Следующим геном является KCNH3 – он кодирует потенциал-зависимые калиевые каналы. Препаратом, влияющим на эти каналы, является далфампридин, использующийся при склерозе. При экспериментах на мышах выключение KCNH3 приводило к улучшению когнитивных функций, в т.ч. внимания. Следовательно, далфампридин-подобные препараты могут быть использованы для лечения СДВГ в будущем. Вышеупомянутые гены продемонстрировали влияние на школьную успеваемость. Следовательно, воздействие на них посредством лекарств может улучшить качество жизни при СДВГ. 

Анализ корреляции между СДВГ и уровнем экспрессии генов выявил гены MANBA и LEPRE1. Последний связан с механизмом действия таких исследуемых препаратов, как сукциновая кислота, L-пролин. Геном, который продемонстрировал сильную ассоциацию с наибольшим числом коморбидных состояний, оказался SEMA3F. Он кодирует белок семафорин-3F, который участвует в клеточной адгезии, передаче сигнала между нейронами. Это ген наиболее изучен в области лечения злокачественных новообразований. Тем не менее, терапевтический потенциал его шире. Таким образом, новое исследование показало, что такие механизмы действия препаратов, как нормализация межнейронального взаимодействия и адгезия клеток,  могут оказаться перспективными в области лечения СДВГ. 

Автор перевода: Вирт К.О.

Источник: Tor-Arne Hegvik, Kai Waloen, Sunil K. Pandey, Stephen V. Faraone, Jan Haavik, Tetyana Zayats. Druggable genome in attention deficit/hyperactivity disorder and its co-morbid conditions. New avenues for treatment. Molecular Psychiatry.