Шизофрения  – тяжелое хроническое нейроонтогенетическое расстройство с высокой наследуемостью* (около 80%). Являясь распространенным психическим расстройством, шизофрения поражает ~0,5-1% населения Земли. До сих пор патогенез шизофрении остается в значительной степени неизвестным. Тем не менее, высокая наследуемость указывает на ключевую роль генетических факторов в её развитии. Чтобы выявить гены риска и проанализировать генетическую архитектуру шизофрении, в мировых популяциях были проведены многочисленные исследования по понлогеномному поиску ассоциаций, в результате чего было идентифицировано более 200 локусов риска данного расстройства. 

*наследуемость – количественное выражение вклада генетических факторов в степень вариации фенотипического признака (например, симптома или болезни) в данной специфической популяции, рассчитанное в близнецовых исследованиях; наследуемость ничего не говорит о риске передачи (“наследования”) какого-либо признака среди кровных родственников (при.редактора). 

Возраст манифеста большинства случаев шизофрении обычно приходится на поздний подростковый или ранний взрослый периоды. Однако примерно в 5% случаев шизофрения манифестирует до 18 лет, что обычно определяется как ранняя шизофрения или шизофрения с ранним манифестом. Данная форма шизофрении характеризуется более высокой тяжестью, худшим прогнозом и исходом по сравнению с пациентами с манифестом шизофрении в более зрелом возрасте.

Несмотря на то, что изучение шизофрении с ранним манифестом может помочь выявить важные гены риска, к сожалению, долгое время не существовало полногеномных исследований данной формы заболевания. Это связывали с низкой распространенностью шизофрении с ранним манифестом, из-за чего набрать адекватную выборку довольно сложно. 

Guo S. et al. провели первый полногеномный поиск ассоциаций шизофрении с ранним манифестом. Исследование проводилось в несколько этапов на независимых выборках, в итоге их собственный мета-анализ выявил четыре локуса риска развития шизофрении с ранним манифестом: 1p36.22 (rs1801133), 1p31.1 (rs1281571), 3p21.31 (rs7626288) и 9q33.3 (rs592927)), которые расположены в пятом экзоне MTHFR, вблизи LPHN2, в 12-м интроне LTF, вблизи RALGPS1 соответственно.

Среди четырех локусов функциональный вариант rs1801133 (MTHFR) показал наиболее значительную ассоциацию с ранним манифестом шизофрении. Следует отметить, что предыдущие исследования продемонстрировали, что rs1801133 связан с нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и депрессию, что позволяет предположить важную роль rs1801133 в риске нейродегенеративных и нервно-психических заболеваний. Интересно, что Vares et al. обнаружили, что rs1801133 (C667T) связан с возрастом манифеста шизофрении дозозависимым образом, причем аллель T связан с более ранним возрастом начала заболевания. Эти исследования позволяют предположить, что rs1801133 может представлять собой аутентичный вариант риска для шизофрении с ранним началом.

Как заключают авторы,  данное исследование дало новое представление о генетической основе шизофрении с ранним манифестом. Воспроизведение результатов, полученных в данном исследовании, в независимых популяциях поможет найти новые мишени для терапии и диагностики шизофрении с ранним манифестом.

Автор перевода: Касьянов Е.Д.

Источник: Guo S, Liu J, Li W, Yang Y, Lv L, Xiao X, Li M, Guan F, Luo XJ. Genome wide association study identifies four loci for early onset schizophrenia. Transl Psychiatry. 2021 Apr 27;11(1):248. doi: 10.1038/s41398-021-01360-4. PMID: 33907183; PMCID: PMC8079394.