Новое полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) биполярного аффективного расстройства (БАР), в котором участвовали 41 917 пациентов с БАР и 371 549 здоровых контролей, определило 64 ассоциированных генетических локуса. Выяснилось, что аллели риска развития БАР связаны с генами синаптических сигнальных путей, генами, экспрессирующимися в головном мозге (особенно – в нейронах префронтальной коры и гиппокампа), а также с генами, кодирующими терапевтические мишени для антипсихотиков, блокаторов кальциевых каналов, противоэпилептических средств и анестетиков.
В совокупности результаты исследования Mullins N. et al., опубликованные в Nature Genetics, укрепляют наше понимание биологической природы БАР, выявляя новые терапевтические направления и приоритетные для последующих функциональных исследований гены.
БАР – сложное психическое расстройство, характеризующееся повторяющимися эпизодами (гипо)мании/депрессии, а также смешанными состояниями; во всем мире им страдает 40-50 миллионов человек. Распространенность в популяции I и II подтипов БАР составляет ~ 1 % в течение жизни, что в сочетании с типичным манифестом в молодом зрелом возрасте, хроническим течением и повышенным риском самоубийства делает его серьезной проблемой общественного здравоохранения и одной из основных причин глобальной инвалидности.
Семейные и молекулярно-генетические исследования убедительно доказывают, что БАР это многофакторное расстройство, в становлении которого задействованы генетические и средовые аспекты: близнецовые и семейные исследования продемонстрировали, что наследуемость БАР – 60-85 %, GWAS также предоставили важные свидетельства его генетической природы. Оценка наследуемости на основе однонуклеотидных полиморфизмов с использованием результатов GWAS показала, что общие генетические варианты объясняют ~ 20 % фенотипической дисперсии БАР.
Хотя это существенный прогресс, генетическая этиология расстройства раскрыта лишь частично, а лежащие в его основе конкретные биологические механизмы до сих пор не установлены. Новое исследование Mullins N. et al. охватывает результаты третьего метаанализа GWASs рабочей группы по БАР Консорциума по психиатрической генетике, включающего 57 когорт пациентов из Европы, Северной Америки и Австралии – в общей сложности 41 917 человек с БАР и 371 549 контролей европейского происхождения.
Метаанализ идентифицировал 64 независимых локуса, ассоциированных с БАР на геномном уровне значимости, из которых 33 открыты впервые для БАР – например, главный комплекс гистосовместимости (MHC) и локусы, ранее достигшие геномной значимости для других психических расстройств, включая десять для шизофрении, четыре для депрессивного расстройства и три для детских психических расстройств или расстройств, вызванных употреблением алкоголя.
Выявленные гены были связаны с синаптической нейротрансмиссией и экспрессировались наиболее часто в пирамидальных нейронах гиппокампа и интернейронах префронтальной коры и гиппокампа. При анализе того, как генетические локусы риска БАР связаны с возможными терапевтическими мишенями препаратов, наблюдалось значительное обогащение мишеней четырех широких классов лекарственных средств: психолептиков (успокаивающих препаратов; особенно гипнотиков, седатиков, антипсихотиков и анксиолитиков), блокаторов кальциевых каналов, противоэпилептических препаратов и (общих) анестетиков.
Эффективность полигенных шкал риска (PRS), основанных на данном GWAS, измерялась путем поочередного исключения когорт из метаанализа для создания независимых тестовых выборок. В итоге PRS объяснили ~ 4,57 % фенотипической дисперсии при БАР.
Обнаружилась генетическая корреляция БАР с 16 признаками из 255, ранее опубликованных в исследованиях типа GWAS, положительная со всеми психическими расстройствами: в большей степени с шизофренией (rg = 0,68) и депрессивным расстройством (rg = 0,44), в меньшей – с анорексией, синдромом дефицита внимания/гиперактивности и расстройствами аутистического спектра (rg ≈ 0,2). Кроме того, авторы нашли доказательства положительной связи между БАР и началом курения, количеством сигарет в день, проблемным употреблением алкоголя и количеством выпиваемых в неделю напитков. БАР также положительно генетически коррелировал с показателями качества сна (дневная сонливость, бессонница и продолжительность сна).
Несмотря на большое количество участников исследования, требуется дальнейшее увеличения выборки для получения новых данных о генетической природе БАР.
Автор перевода: Касьянов Е. Д.
Редактор: Явлюхина Н. Н.
Источник: Mullins N, Forstner AJ, O’Connell KS, et al. Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology [published online ahead of print, 2021 May 17]. Nat Genet. 2021;10.1038/s41588-021-00857-4. doi:10.1038/s41588-021-00857-4