Генетика депрессии: фенотипический парадокс

 

Депрессия имеет полигенную природу, а её наследуемость, по данным близнецовых исследований, составляет 37%. В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, проводился полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, англ. Genome-Wide Association Studies) среди 322580 участников Биобанка Великобритании. В результате анализа было обнаружено 17 локусов, связанных с развитием депрессивных состояний. Однако в данной работе также был сделан очень важный вывод, который точно отразится на методологии будущих генетических исследований: с точки зрения генетики нет разницы как набираются участники исследования – или врачами с помощью критериев международной классификации болезней (МКБ), или с помощью опроса (обычно, из одного вопроса), где  пациенты сами сообщают о наличии у них депрессии.

 

Получается, психиатры со всеми своими феноменологическими классификациями уже не нужны? Или же гетерогенность и перекрытие психических расстройств настолько велико, что современные генетические методики пока ещё неспособны проанализировать полученные данные?

 

Предыдущие GWAS-исследования определяли фенотип депрессии с помощью разных способов: от сообщения самим пациентом о наличии в его жизни периода пониженного настроения до установления клинического диагноза депрессивного расстройства врачом согласно критериям МКБ. Определение различных фенотипов депрессии редко доступны в рамках крупных исследований, однако Биобанк Великобритаии является заметным исключением.

 

Когорта данного Биобанка активно фенотипируется, что позволило набрать выборку 3-мя способами: сообщение самим пациентом об обращении в прошлом за помощью по поводу “депрессии, стресса или тревоги” (термин “расширенная депрессия”); сообщение самим пациентом о депрессивных симптомах (термин “вероятное депрессивное расстройство”) и депрессивное расстройство, поставленное согласно критериям МКБ-9 и МКБ-10 (термин “МКБ-закодированное депрессивное расстройство”). Как отмечают сами авторы, расширенный фенотип депрессии, вероятно, будет включать в себя ряд личностных и других психических расстройств, в то время как “вероятное депрессивное расстройство” и “МКБ-закодированное депрессивное расстройство” потенциально предлагают более надежные определения депрессии.

 

Учёные обнаружили 17 (см. Рис. 1) независимых локусов, значительно ассоциированных с 3-мя фенотипами депрессии (14 из них с «расширенной депрессией», 2 с «вероятным депрессивным расстройством» и 1 с «МКБ-закодированным депрессивным расстройством”). На этом авторы нового исследования не остановились: они сопоставили свои данные с другим GWAS-исследованием компании 23andMe, проведённым Hyde et al. насчитывающим 75607 лиц, сообщивших о наличии у них депрессивного расстройства. Мета-анализ опять продемонстрировал значительную связь всех 17 локусов с депрессией, причём 14 из них были новыми находками.

 

Рис. 1 Независимые варианты GWAS-исследования значительно связанные с «расширенной депрессией», с «вероятным депрессивным расстройством» и с «МКБ-закодированным депрессивным расстройством”.

 

Были найдены сильные положительные генетические корреляции между 3-мя фенотипами депрессии Биобанка Великобритании и мега-анализом депрессивных расстройств, установленных с помощью клинических критериев. Интересно то, что самая высокая генетическая корреляции с клинически подтверждёнными случаями депрессивных расстройств была характерна для фенотипа «расширенной депрессии». Кроме того, «расширенная депрессия» генетически коррелировала и с другими психическими расстройствами, такими как шизофрения, биполярное аффективное расстройство и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), причём эти результаты согласуются с данными, представленными Рабочей Группой Консорциума Психиатрической Геномики.

 

Авторы исследования также отдельно выделили гены, которые представляют потенциальный интерес для изучения депрессивных состояний. К ним относится регулятор нейронального роста 1 (NEGR1), метаботропный глутаматный рецептор 5 (GRM5), ионотропный глутаматный рецептор каинатного типа субъединицы 3 (GRIK3), а также трансмембранный протеин 106 B (TMEM106B). Ряд других найденных генов (SORCS3, DRD2, CABP1) участвуют в функционировании возбуждающих нейромедиаторов, постсинаптической передачи и функционировании дендритов, что даёт возможность предположить их вклад в развитие депрессивных состояний за счёт дисбаланса возбуждения и торможения в головном мозге.

 

Каждый из 3-х фенотипов депрессии Биобанка Великобритании имел свои ограничения. Однако, опираясь на данные Hyde et al., авторы данного исследования обнаружили, что фенотип «расширенной депрессии» (когда пациент сам заявляет об обращении за помощью по поводу депрессии) генетически значительно коррелировал с данными, полученными из когорт с клинически подтверждённой депрессией. Поэтому анализ больших когорт с «расширенной депрессией», по-видимому, дает большую силу для обнаружения генетических эффектов, чем более мелкие исследования с более надежным клиническим фенотипом.

 

«Наши результаты показали, что «расширенная депрессия» является наиболее хорошо поддающимся обработке фенотипом для обнаружения наборов генов, что будет в дальнейшем способствовать нашему пониманию патогенетических путей, лежащих в основе депрессивных состояний» – Howard D.M., Division of Psychiatry, University of Edinburgh.

 

Подготовил: Касьянов Е.Д.

 

Источник: Howard D.M. et al. Genome-wide association study of depression phenotypes in UK Biobank identifies variants in excitatory synaptic pathways. Nat Commun. 2018 Apr 16;9(1):1470. doi: 10.1038/s41467-018-03819-3.