Эпигенетическое регулирование обучения и памяти.

Многие исследования показали наличие активных изменений эпигенетических маркеров в процессах обучения и формировании памяти. Термин “нейроэпигенетика” описывает процессы памяти как динамические изменения в геноме, зависимые от опыта. Эпигенетические механизмы вызывают уплотнение и разуплотнение ДНК, что приводит к транскрипционной репрессии и активации, соответственно. Хроматин состоит из гистонных единиц, каждая из которых состоит из гистонового ядра и окружена вокруг ДНК. Таким образом, ДНК уплотняется и может поместиться в ядро. При этом хроматин может принимать два основных состояния: гетерохроматин и эухроматин. Гетерохроматин представляет из себя компактную форму хроматина, которая устойчива к действию транскрипционных белков, в то время как эухроматин развернут и открыт для модификации и транскрипционных процессов.

 

Сам термин эпигенетика был введен Уоддингтоном в 1942 году, и был описан как «взаимодействие генов с окружающей их средой, что приводит к появлению фенотипа”. Уоддингтон первоначально использован термин “эпигенетика” для объяснения явлений, в которых изменения, не закодированные в ДНК, происходят в клетке во время развития ответа на стимулы окружающей среды. С тех пор обширный ряд исследований показал, что продолжительные эпигенетические изменения действительно имеют место быть в клетках. Эти изменения включают в себя изменения в постмитотических нейронах, которые используются для включения зависящих от опыта изменений. В работах Kandel было обнаружено взаимодействие между эпигенетикой и синаптической пластичностью. Они изучали долговременные эффекты активирующих или тормозных сигналов в сенсорных нейронах Aplysia. Авторы выяснили, что серотонин активируют цАМФ-зависимый связывающий белок, который вызывает ацетилирование гистонов. С другой стороны FMRFa вызывает активацию CREB и дезацетилирование гистонов. Эти результаты указывают на то, что экспрессия гена и эпигенетические изменения необходимы для долговременной памяти у Aplysia.

 

Таким образом, эпигенетические модификации производятся независимо от фактических изменений последовательности генома и приводят к созданию эпигенома. В основе эпигенома лежат биохимические реакции, ремодулирующие хроматин в ответ на природные стимулы. Термин ремоделирование хроматина, главным образом, относится к АТФ-зависимому процессу трансформации генома с помощью ферментов, которые смещают нуклеосомы, такие как комплекс SWI / SNF. Такие механистические изменения в геномной информации устанавливают фундамент для различных клеточных процессов, таких как экспозиция промоутера конкретного гена к его транскрипционного аппарату. Ремоделирование хроматина, метилирование ДНК и пострансляционные модификации гистонов являются важными процессами для функционирования долговременной памяти. Существует множество способов модификации гистонов: ацетилирования, метилирование, фосфолирирование, убиквинтирование и АДФ-рибозилирование.

 

Эпигенетические модификации помогает для ведения стабильной экспрессии гена, что проявляется в длительном изменении поведения животных. Это может быть осуществлено путем непосредственного изменения ДНК или путем посттрансляционных модификаций гистонов. Эти модификации могут включать в себя метилирование, ацетилирование и фосфолирирование. Эти ковалентные модификации влияют на физическое ремоделирование структуру хромтаина и регулируют набор сигнальных комплексов, стимулирующих или подавляющих трансляцию. Становится все более очевидным, что модификации гистонов и ремоделирование хроматина являются критическими моментами для экспрессии генов в ходе процессов памяти. 1-4% геномной ДНК млекопитающих состоит из CpG динуклеотидов и около 75% из них метилированы.

 

Нарушения данных эпигенетических процессов лежать в звеньях патогенеза ралзличных неврологических заболеваниях. Например болезнь Гентингнтона, вызываемая повторением триплета ЦАГ в первом экзоне гена Гентингтина. У пациентов с болезнью Гентнгтона были гиперметилированы гены Sox2 и Pax6 и соответствено снижеа экспрессия эих генов.

 

Подготовил: Коровин А.С.

 

Источник: Kim S., Kaang B.K. Epigenetic regulation and chromatin remodeling in learning and memoryExp Mol Med. 2017 Jan 13;49(1):e281. doi: 10.1038/emm.2016.140.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *