Новости

 

Аутизм – это психическое расстройство, главными чертами которого являются нарушения социализации, коммуникации, необычные интересы и стереотипное поведение. По статистике, в США 1 из 59 детей страдает расстройством аутистического спектра (РАС), что делает это заболевания достаточно тяжёлой ношей как для семьи с таким ребёнком, так и для государства в целом. 

 

Ранее в исследованиях были обнаружены антитела, которые образуются в организме матерей в ответ на белки, участвующие в развитии мозга. К ним относятся белок-медиатор ответа на коллапсин 1 и 2 (CRMP1, CRMP2), гуаниндеаминаза (GDA), лактатдегидрогиназы А и В (LDHA, LDHB), стресс-индуцированный фосфопротеин-1 ((STIP1), фактор транскрипции Y-BOX1 (YBOX). Антитела на данные белки были обнаружены у  23% матерей детей, страдающих РАС и у 1% мам условно здоровых детей. Ещё ранее был обнаружен антиген к нейрон- специфической энолазе (NSE). В дальнейшем исследовались эпитопы для каждого из белков-антигенов. В результате были обнаружены белковые последовательности, образующиеся только в организме матерей детей из группы РАС. Данный подтип аутизма был обозначен как аутизм, связанный с материнскими аутотелами (Maternal Autoantibody-Related autism, MAR-autism). 

 

В январе 2021 года в журнале Molecular Psychiatry было опубликовано исследование Alexandra Ramirez-Celis et al. Целью данного исследования было изучить ранее полученные результаты при помощи иммуно-ферментного анализа (ИФА), что в дальнейшем могло бы помочь предупредить риск развития РАС. Для этого авторы воспользовались исследованием Childhood Autism Risks from Genetics and Envir- onment study (CHARGE). Оно включало 450 женщин, чьи дети имели диагноз РАС, и 342 женщины с условно здоровыми детьми (группа контроля). Образцы крови были рандомно разделены на 2 группы. Первая, подготовительная группа, была создана для оценки реактивности в зависимости от наличия или отсутствия диагноза РАС. В эту группу было включено 375 образцов крови: 206 из основной и 169 из контрольной групп. Вторая, проверочная группа, использовалась для подтверждения результатов, полученных в первой группе. В неё вошли 418 образцов крови: 244 из группы РАС, 174 из группы контроля. Результат считался положительным, если в образце обнаруживались реактивность в отношении по крайней мере 2 из 8 антигенов. 

 

Из 375 образцов первой группы 229 имели антитела как минимум к одному антигену: 134 образца с РАС (65%) и 96 образцов из группы контроля (57%). Как видно, данный показатель не коррелирует с аутизмом. Авторы не исследовали уровень реактивности (низкий, высокий, умеренный), но направили своё внимание на изучение паттернов формирования антител. Эти паттерны были проверены во второй группе образцов. 

 

На рисунке ниже представлена схема паттернов реактивности относительно каждого из 8 белков.

 

 

Каждая точка на рисунке означает паттерн реактивности. Близко расположенные точки охватывают одинаковые образцы. Размеры точки соответствуют числу образцов. Узлы зелёного цвета имеют 100% соответствие в подготовительной и проверочной группах, а также наиболее частую встречаемость. Это антигены CRMP1 + CRMP2, CRMP1 + GDA, and NSE +STIP1. Серым цветом обозначены субпаттерны, которые тоже имеют 100% соответствие. Красным и жёлтым обозначены паттерны, которые проявились в группе РАС, но либо имели меньшую выраженность реактивности (красный цвет) или вовсе отсутствовали (жёлтый цвет) в группе проверки. 

 

Наиболее репрезентативными паттернами реактивности стали GDA + CRMP1, CRMP1 + CRMP2 и STIP1 + NSE. Они встречались в 18% случаев РАС со 100% точностью в подготовительной группе и 10% случаев в проверочной группе. 

 

Используя подготовительную группу, авторы обнаружили 12 комбинаций антител, встречающихся по крайней мере в 3 случаях с РАС и ни разу в контрольной группе. Это были комбинации CRMP1 + GDA, CRMP1+CRMP2, NSE + STIP1. Данные паттерны реактивности были обнаружены и в проверочной группе. 

 

Исследуя проверочную группу, авторы обнаружили комбинации антител к белкам NSE + STIP1, CRMP1 + GDA, CRMP1 + CRMP2, CRMP2 + STIP1 and CRMP2 + NSE. Эти паттерны сохранялись в обоих группах, но не достигали статистической значимости. Комбинация STIP1 + YBOX была обнаружена среди респондентов с РАС только в проверочной группе. 

 

После изучения результатов ИФА авторы оценили корреляцию между уровнем реактивности и результатами методики Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). Для этого они отобрали 254 образца крови женщин, чьи дети страдали РАС. Было обнаружено, что CRMP1 имел наибольшую ассоциированность со степенью тяжести РАС по ADOS. 

 

Таким образом, антитела в организме матери, вероятно, могут оказывать негативное влияние на головной мозг плода. Остаётся неясным, каким образом им удаётся преодолеть гематоэнцефалический барьер и достичь клеток-предшественников нейронов. Предполагается, что антитела присоединяются к рецепторам клеток и действуют как агонисты, антагонисты или ко-агонисты, нарушая сигналы со стороны рецепторов и активируя Fc– рецепторы. 

 

Авторы нового исследования предварительно  проверили теорию об аутоантигенах на моделях мышей. Они вводили человеческий IgG – аутоантитела против белков LDHA, LDHB, STIP1, CRMP1 в желудочки головного мозга эмбрионов мышей. Аутоантитела накапливались в стволовых клетках глии, нарушая их развитие. После рождения у этих мышей развилось аутоподобное поведение: уменьшение частоты использования голоса, стереотипная чистка собственной шерсти, нарушение социального взаимодействия с другими особями. 

 

Так как аутоантитела обнаруживаются как в группе РАС, так и в контрольной группе и, следовательно, их присутствие не коррелирует с риском развития аутизма, то надо учитывать комбинацию реактивности двух и более видов аутоантител. 

 

В некоторых исследованиях обнаруживается нейротоксичность моноклональных анти-NMDR (N-methyl-D-aspartate), антител к белку CASPR2. Они приводят к долговременным когнитивный нарушениям. Однако, аутоподобной симптоматики у потомства не наблюдается. 

 

Таким образом, в результате исследования было обнаружено, что следующие комбинации аутоантител могут приводить к MAR-аутизму: CRMP1 + CRMP2, CRMP1 + GDA, NSE + STIP1, и GDA + YBOX. Эти данные в будущем могут использоваться как биомаркеры РАС. 

 

Автор перевода: Вирт К.О.

 

Источник: Alexandra Ramirez-Celis, Martin Becker, Miriam Nuño, Joseph Schauer, Nima Aghaeepour, Judy Van de Water. Risk assessment analysis for maternal autoantibody-related autism (MAR-ASD): a subtype of autism. Molecular Psychiatry.