В большинстве международных рекомендаций “классические/традиционные” неантипсихотические стабилизаторы настроения указаны как препараты первой или второй линии при биполярном расстройстве. Некоторые стабилизаторы настроения могут также быть эффективными в лечении других психических расстройств.
Настоящий обзор посвящен сравнению профилей безопасности стабилизаторов настроения, а также побочным эффектам и стратегиям предотвращения нежелательных эффектов, угрожающих жизни.
Для обзора было отобрано 1288 релевантных исследований, опубликованных на английском языке вплоть до апреля 2020 г.
Сводная таблица лабораторного мониторинга во время лечения стабилизаторами настроения
Карбамазепин
Наиболее распространенные побочные эффекты карбамазепина: головокружение, сонливость, тошнота, рвота, запор, зуд, атаксия, антихолинергические эффекты, включая сухость во рту, помутнение зрения, астения и расстройство речи, особенно при использовании высоких доз и после быстрого титрования. Относительно часто описываются доброкачественные кожные реакции (сыпь).
Кроме того, выявлена сильная ассоциация между аллелями генов HLA-B*1502, HLA-B*1511, геном HLA*3101 и началом синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, индуцированного приемом карбамазепина. Задокументирована сильная корреляция аллели HLA-B*1502 с синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом, индуцированным приемом карбамазепина у китайцев и представителей других азиатских народов. Аллель HLA-A*3101 связан с реакцией гиперчувствительности, вызванной карбамазепином, у лиц североевропейского происхождения и японцев. В рекомендациях Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики подчеркивается клиническая польза генетического тестирования аллели HLA-B*1502, направленного на снижение риска кожных реакций после приема карбамазепина. В некоторых исследованиях также сообщается, что скрининговый тест HLA-A*3101 связан со значительным снижением частоты кожных побочных реакций.
Большинство побочных эффектов коррелируют с концентрациями в плазме выше 9 мкг/мл. К необычным/редким, но чрезвычайно тяжелым побочным эффектам относят апластическую анемию, агранулоцитоз, гепатотоксичность, почечную токсичность, суицидальные мысли, красную волчанку и гипонатриемию (легкую, преходящую и обычно обратимую). Инструкция по применению карбамазепина содержит предупреждение о возможности серьезных дерматологических реакций, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, макулопапулярных высыпаний и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые обычно возникают в течение первых месяцев лечения. Кроме того, инструкция содержит предупреждение о риске апластической анемии и риске агранулоцитоза.
В связи с повышением риска суицидального поведения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет суицидальности и клинического ухудшения, особенно в течение первых месяцев лечения.
Рекомендуется корректировка дозы для пациентов с нарушением функции печени. Карбамазепин противопоказан пациентам с печеночной порфирией в анамнезе.
Пожилые пациенты могут быть более восприимчивы к побочным действиям и, следовательно, им лучше подходят более низкие дозы. По данным Международной лиги эпилепсии (ILAE), карбамазепин не является препаратом первой линии для пожилых людей из-за его высокого потенциала лекарственного взаимодействия.
В целом, карбамазепин следует вводить постепенно, с титрованием дозы в зависимости от эффективности и побочных действий (с концентрацией карбамазепина в крови в диапазоне от 6 до 12 мкг/мл), и корректировкой дозы в зависимости от клинического ответа и функции печени. Прием карбамазепина всегда следует прекращать постепенно, избегая резкой остановки, которая может привести к снижению судорожного порога.
Габапентин
Наиболее распространенные побочные эффекты габапентина: седация, головокружение, атаксия, утомляемость, тремор, нистагм и периферические отеки. Другие возможные побочные эффекты: помутнение зрения, рвота, диспепсия, понос, сухость во рту, запор и увеличение веса.
Прием габапентина также может привести к таким сексуальным дисфункциям как потеря либидо, неспособность достичь оргазма и эректильная дисфункция.
Пациентам с миоклонией или миастенией в анамнезе лучше не использовать габапентин, т. к. он может вызвать симптомы этих двух состояний.
В 2009 году FDA опубликовало предупреждение об увеличении риска суицидального поведения у пациентов, принимающих противосудорожные препараты, в том числе габапентина. Есть данные, говорящие о двукратном повышении вероятности суицидальных мыслей у пациентов с биполярным расстройством I типа, получавших лечение габапентином, по сравнению с пациентами, принимавшими литий.
Кроме того, сообщалось о случаях DRESS-синдрома, гиперчувствительности, внезапной и необъяснимой смерти у пациентов с эпилепсией, анафилаксией и ангионевротическим отеком.
FDA опубликовало предупреждение о серьезном, опасном для жизни угнетении дыхания, потенциально связанном с приемом габапентина, в особенности при совместном применении с депрессантами ЦНС (например, опиоидами) и у пациентов с серьезными проблемами с дыханием.
Габапентин ассоциируется со злоупотреблением и зависимостью, в особенности при наличии расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, чаще всего опиоидов. Симптомы синдрома отмены, часто напоминающие синдром отмены бензодиазепинов, играют определенную роль в зависимости, описываемой некоторыми пациентами.
Резкое или быстрое прекращение приема габапентина может привести к увеличению риска судорог у пациентов с эпилепсией и увеличению риска рецидива биполярного расстройства. Поэтому, если необходимо прекратить прием препарата, нужно постепенно снижать дозировку в течение как минимум одной недели.
Пожилые пациенты могут быть более восприимчивы к побочным действиям из-за большей вероятности синдрома отмены. Была выдвинута гипотеза, что пожилые люди более уязвимы из-за возрастного снижения ГАМК-опосредованного коркового ингибирования и изменений экспрессии глутаматных рецепторов. Поскольку у пожилых людей выше риск угнетения дыхания, рекомендовано корректировать дозировку габапентина в соответствии с клинической картиной, а также с учетом того, как функционируют почки.
В известных случаях передозировки наблюдался широкий спектр симптомов: от сонливости, седации и помутнения зрения, до комы и смерти.
Ламотриджин
Наиболее распространенные побочные эффекты ламотриджина: головная боль, сыпь, головокружение, тошнота, рвота, понос, диспепсия, боль в животе, помутнение или двоение в глазах, бессонница, тремор, атаксия, случайные травмы, ринит, боль в горле, сильный кашель, инфекции, боль в спине, гриппоподобный синдром, астения, мания и эмоциональная лабильность. Эти симптомы появляются в основном во время повышения дозы и в большинстве случаев регрессируют с продолжением терапии.
Побочные эффекты, которые чаще всего приводят к прекращению приема ламотриджина: сыпь, а также мания, гипомания, смешанные эпизоды расстройства настроения. При появлении сыпи во время титрования рекомендуется контролировать терапевтические концентрации ламотриджина в крови.
Поддерживающая терапия ламотриджином не влияет на массу тела.
Инструкция по применению содержит предупреждение об опасных кожных реакциях, в том числе синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. Имеются доказательства того, что включение вальпроевой кислоты в схему из нескольких лекарственных препаратов увеличивает риск опасных кожных проявлений.
В 2018 г. FDA потребовало добавить предупреждение о риске гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, редкого, но потенциально опасного для жизни состояния. Это состояние может возникнуть в течение нескольких дней или нескольких недель после начала лечения.
Также наблюдались реакции гиперчувствительности, некоторые со смертельным исходом или угрожающие жизни. Проявления могут включать полиорганную недостаточность или дисфункцию, в том числе нарушение функции печени и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
Опубликованы сообщения о дискразии, которая может быть связана, но может быть и не связана, с синдромом гиперчувствительности. В числе дискразий: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения и, редко, апластическая анемия и эритробластопения.
Ламотриджин, как и другие противоэпилептические препараты, может повышать риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям.
Прием ламотриджина повышает риск асептического менингита. Симптомы, на которые нужно незамедлительно реагировать: головная боль, лихорадка, тошнота, рвота и ригидность затылка. В большинстве случаев симптомы исчезают после прекращения приема ламотриджина. Некоторые исследования выявили возможную корреляцию между асептическим менингитом и основными диагнозами системной красной волчанки или других аутоиммунных заболеваний у пациентов, принимающих ламотриджин, в связи с чем делается предположение о том, что асептический менингит был проявлением лекарственной реакции гиперчувствительности.
Опубликованы сообщения о вызванном ламотриджином злокачественном нейролептическом синдроме у людей, принимающих антипсихотические препараты.
Полиорганная недостаточность, в некоторых случаях смертельная или необратимая, встречается редко и возникает в связи с другими серьезными медицинскими состояниями.
Описано несколько случаев психиатрических симптомов, таких как слуховые и зрительные галлюцинации, яркие сны, делирий и бред.
Передозировка ламотриджина характеризуется тяжелым угнетением центральной нервной системы, судорогами, задержкой сердечной проводимости, тахикардией с широкими комплексами и смертью. У взрослых с концентрацией в сыворотке крови >25 мг/л может развиться тяжелый токсический эффект.
Ламотриджин связывается с тканями содержащими меланин, такими как глаза и пигментированная кожа. Поэтому при длительном лечении можно рассмотреть возможность офтальмологических обследований.
В нескольких исследованиях сообщается о безопасности применения ламотриджина у детей и подростков в возрасте до 18 лет для лечения биполярного расстройства.
Литий
Наиболее распространенные побочные эффекты лития: мелкий тремор рук, полиурия, легкая жажда, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, как правило, преходящая и слабая; диспепсия, рвота и понос), общий дискомфорт, которые в основном наблюдаются в начале лечения, могут сохраняться в ходе лечения или спонтанно исчезнуть. Эти побочные эффекты с большей вероятностью возникают при более высоких дозировках или более высоких концентрациях лития в крови, в связи с чем необходимо с надлежащим вниманием относиться к дозировке и проводить клинический и лабораторный мониторинг. Одновременный прием с пищей или переход на другой препарат лития могут ослабить желудочно-кишечные симптомы.
В терапевтическом диапазоне могут возникать другие побочные эффекты, такие как легкие когнитивные ухудшения (отсутствие спонтанности, фрагментарные нарушения памяти, снижение реактивности, снижение скорости обработки информации, увеличение времени реакции и ухудшение памяти), увеличение веса (в основном у женщин), акне, псориаз и редкие расстройства, такие как гиперкальциемия. Увеличение веса более чем на 5 кг в первый год лечения, по-видимому, является предиктором гипотиреоза.
В числе долгосрочных побочных действий описаны заболевания щитовидной железы (гипотиреоз), нарушения функции почек (нарушение концентрирующей способности, полиурия, нефрогенный несахарный диабет с вторичной полидипсией), кардиологические побочные эффекты (обычно обратимые и редко симптоматические). При лечении гипотиреоза обычно используется заместительная терапия гормонами щитовидной железы.
У пациентов, принимающих литий, часто встречается доброкачественный дозозависимый постуральный тремор, возникающий на ранних стадиях лечения и потенциально усиливающий физиологический тремор. Литий оказывает различные эффекты на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось (зоб, гипотиреоз, гипертиреоз), преимущественно ингибирует высвобождение гормонов щитовидной железы, блокирует активность тиреотропного гормона и усиливает периферическую деградацию тироксина. Гиперпаратиреоз и последующая гиперкальциемия также могут возникнуть во время длительного лечения литием.
В целом, из-за потенциального кардиотоксического эффекта, литий не следует принимать пациентам с острым инфарктом миокарда, синдромом Бругада или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. С осторожностью и под медицинским наблюдением нужно принимать литий пациентам с сердечной аритмией, сниженной функцией почек, псориазом, гипотиреозом, миелоидным лейкозом, болезнью Аддисона, миастенией и эпилепсией.
Известны случаи вызванной приемом лития доброкачественной внутричерепной гипертензии (связанной с отеком диска зрительного нерва, головной болью, снижением зрения и риском слепоты), которая обычно проходит после прекращения приема лития или, иногда, хирургического вмешательства.
При литиевой интоксикации было несколько случаев редкого Синдрома необратимой нейротоксичности, вызванной литием, при котором наблюдается дисфункция мозжечка с атаксией или неустойчивой походкой.
Инструкция по применению содержит предупреждение о том, что токсичность лития зависит от концентрации в крови, которую следует регулярно проверять во время терапии.
Известны сообщения о таких морфологических изменениях как гломерулярный и интерстициальный фиброз и атрофия нефронов у пациентов, долгое время получающих терапию литием. Из-за этих почечных изменений может уменьшаться скорость клубочковой фильтрации вплоть до, в очень редких случаях, прогрессирующей почечной недостаточности. В еще меньшей подгруппе пациентов, получавших литий, состояние ухудшилось в сторону терминальной стадии почечной недостаточности или диализа и/или пересадки почек. Однако эти морфологические изменения и их связь с литиевой терапией еще не полностью установлены. На самом деле, такие эффекты необычны, сильно зависят от возрастного ухудшения функций почек и их можно предсказать по повышению концентрации креатинина в крови или снижению клиренса креатинина. Принимая во внимание вышеуказанные причины, рекомендуется коррекция дозы для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, с частым мониторингом клиренса лития и креатинина. Кроме того, литий, как правило, противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Следует проводить тщательный мониторинг в случае совместного применения препарата с серотонинергическими агентами, из-за повышенного риска возникновения серотонинового синдрома, хотя известно лишь несколько сообщений, в которых анализировалось это взаимодействие.
Пожилым людям рекомендуется особенный подбор дозы.
Окскарбазепин
Наиболее распространенные побочные эффекты окскарбазепина: седация, головокружение, головная боль, атаксия, нистагм, нарушение походки, спутанность сознания, нервозность, утомляемость, тошнота, рвота, тремор. Эти побочные эффекты, как правило, зависят от дозы, возникают в первые недели лечения и являются обратимыми.
Другие необычные/редкие побочные эффекты: диплопия, головокружение, нарушения зрения, сыпь, DRESS-синдром/Мультиорганная гиперчувствительность.
Окскарбазепин также может вызывать гипонатриемию, обычно возникающую в течение первых трех месяцев терапии.
Следует обратить внимание на серьезные дерматологические реакции, включая Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Была продемонстрирована связь между наличием HLA-B*1502 и риском развития Синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза после приема окскарбазепина.
Как и все классические стабилизаторы настроения, окскарбазепин может повышать риск суицидальных мыслей или поведения.
Окскарбазепин относительно безопасен гематологически. Хотя сообщалось о том, что у пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдались панцитопения, агранулоцитоз и лейкопения, это относительно безопасный в гематологическом отношении препарат.
Окскарбазепин оказывает некоторое влияние на репродуктивную эндокринную функцию женщин.
Окскарбазепин, как правило, лучше переносится пожилыми пациентами по сравнению с карбамазепином; чаще всего сообщается о таких побочных эффектах как симптоматическая гипонатриемия с легкими симптомами.
Резкое прекращение приема окскарбазепина может привести к повышению риска судорог и эпилептического статуса у пациентов с эпилепсией, развитию синдрома отмены и повышению риска рецидива биполярного расстройства.
Прегабалин
Большинство зарегистрированных побочных эффектов, индуцированных прегабалином, обычно являются обратимыми и дозозависимыми, и возникают в течение первых двух недель после начала лечения. Наиболее распространенные побочные эффекты прегабалина, которые становятся основной причиной прекращения лечения: сонливость и головокружение.
Другие распространенные побочные эффекты: затуманенное зрение, трудности с концентрацией/вниманием, сухость во рту, периферические отеки, увеличение веса, головная боль, повышение уровня креатинкиназы, атаксия, тремор, дизартрия, парестезия, нарушение координации, спутанность сознания, эйфорическое настроение, раздражительность, рвота, запор, изменение либидо и эректильная дисфункция.
Необычные/редкие побочные эффекты: ангионевротический отек, гиперчувствительность, снижение количества тромбоцитов, пролонгация интервала PR.
Кроме того, прегабалин может повысить риск суицидальных мыслей или поведения.
FDA опубликовало специальное предупреждение о серьезном, опасном для жизни угнетении дыхания после приема прегабалина, более вероятном при совместном применении прегабалина с такими депрессантами ЦНС как опиоиды, и у пациентов с серьезными респираторными проблемами.
Поскольку прегабалин выводится главным образом путем почечной экскреции, необходима коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Резкое прекращение приема прегабалина может привести к повышению риска судорог у пациентов с эпилепсией, появлению симптомов синдрома отмены, таких как бессонница, тошнота, головная боль, беспокойство, нервозность, раздражительность, гипергидроз и понос. Если нужно прекратить прием прегабалина, рекомендуется постепенно снижать дозировку в течение ≥1 недели.
Топирамат
Наиболее распространенные побочные эффекты топирамата: головокружение, потеря веса, желудочно-кишечная симптоматика (например, понос, тошнота, запор), парестезия, бессонница, сонливость, утомляемость, сухость во рту и депрессия.
Редко описываемые: острая близорукость и обострение вторичной закрытоугольной глаукомы, а также других офтальмологических заболеваний, включая близорукость, синдром мелкой передней камеры, гиперемию глаз, снижение остроты зрения и/или боль в глазах. Другие часто описываемые побочные эффекты: дисгевзия и нарушение памяти.
Когнитивные (например, спутанность сознания, замедление психомоторной деятельности, трудности с вниманием/концентрацией/памятью, проблемы с речью и т. д.) и седативные эффекты в основном зависят от дозы и могут быть ослаблены, если титрование топирамата проводится медленно и постепенно в течение восьми недель.
В целом, побочные эффекты топирамата, как правило, варьируются от легких до умеренных, обычно возникают в течение месяца после начала приема и прекращаются после снижения дозы.
Если офтальмологические побочные эффекты сохраняются, следует прекратить прием топирамата.
Ацидоз почечных канальцев или гиперхлоремический метаболический ацидоз могут быть вызваны приемом топирамата. Прием топирамата может сопровождаться нарушением кислотно-щелочного баланса, из-за индуцирования почечной потери бикарбоната, что может быть связано с сердечной аритмией, предрасположенностью к почечнокаменной болезни примерно у 1,5 % пациентов, принимающих топирамат, или такими состояниями как олигогидроз и гипертермия, в особенности у детей и/или при одновременном приеме ингибиторов карбоангидразы и антихолинергических препаратов. Ацидоз может клинически проявляться одышкой, гипервентиляцией, неспецифическими симптомами, такими как усталость и анорексия, спутанность сознания или другими острыми изменениями психического статуса, наряду с изменением лабораторных показателей, отражающих повышение уровня хлоридов в крови и снижение уровня бикарбоната, при отсутствии хронического респираторного алкалоза. Такое редкое явление может наблюдаться в любой момент лечения топираматом. Если у пациента, получающего топирамат, развиваются острые изменения психического статуса, требуется провести оценку базовых лабораторных показателей метаболизма. Описанные случаи говорят о том, что этот процесс, как правило, прекращается после отмены топирамата.
Топирамат может вызывать дозозависимую гипераммонемию с энцефалопатией или без нее, особенно у пациентов, одновременно принимающих вальпроевую кислоту.
Как и все классические стабилизаторы настроения, топирамат может увеличить риск суицидальных мыслей или поведения. Рекомендуется корректировать дозу у пациентов с умеренной или тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью.
Вальпроевая кислота
Наиболее распространенные побочные эффекты вальпроевой кислоты: расстройство желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, диспепсия, рвота, понос), тремор, седативный эффект и увеличение веса. Большинство распространенных побочных эффектов связаны с дозой, обычно возникают в начале терапии и прекращаются во время лечения или ослабляются снижением дозы. Одним из распространенных и неблагоприятных побочных эффектов является алопеция.
К редким побочным эффектам относится: стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз, атаксия, дизартрия, бессимптомная лейкопения и тромбоцитопения, обычно обратимые снижением дозы или прекращением приема препарата. Вальпроевая кислота может индуцировать снижение минеральной плотности костной ткани. Опубликованы сообщения об увеличении частоты поликистоза яичников и синдрома поликистозных яичников у женщин, принимающих вальпроевую кислоты, хотя корреляция по-прежнему остается спорной. Редкие, но чрезвычайно тяжелые побочные эффекты: смертельная гепатотоксичность, геморрагический панкреатит и агранулоцитоз, нарушение свертываемости крови, слабость дыхательных мышц и дыхательная недостаточность, энцефалопатия и кома.
У вальпроевой кислоты широкое терапевтическое окно, поэтому непреднамеренная передозировка встречается редко. Признаки передозировки: сонливость, атриовентрикулярная блокада, кома. Гемодиализ может быть полезен, а налоксон может обратить вспять депрессивное действие на ЦНС. L-карнитин показан пациентам с острой передозировкой и в качестве профилактики пациентам в группе высокого риска. Опубликованы сообщения о гипотермии и гипераммониемии. Гипераммонемическая энцефалопатия, иногда со смертельным исходом, наблюдалась у пациентов с нарушениями цикла мочевины. Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты связано с гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. Редко сообщалось о реакциях мультиорганной гиперчувствительности.
FDA опубликовало предупреждение в связи с повышенным риском печеночной недостаточности, особенно у детей и, как правило, развивающейся в течение первых шести месяцев приема вальпроевой кислоты. Инструкция по применению также содержит предупреждение о риске развития панкреатита, в редких случаях геморрагического с быстрым прогрессированием до смерти.
Сводная таблица лабораторного мониторинга во время лечения стабилизаторами настроения
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Laura Orsolini, Simone Pompili & Umberto Volpe (2020) The ‘collateral side’ of mood stabilizers: safety and evidence-based strategies for managing side effects, Expert Opinion on Drug Safety, 19:11, 1461-1495