Считается, что противоэпилептические препараты, применяемые во время беременности, увеличивают частоту возникновения пороков развития у плода, а также способствуют задержке интеллектуального развития у ребёнка. При этом известно всего 5 небольших исследований и мета-анализов, направленных на изучения влияния пренатального приёма вальпроатов на развитие синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у потомства, с включением в общей сумме 816 детей с данным диагнозом. Однако, эти исследования не были достаточно убедительными.

4 января 2019 года в JAMA было описано крупное популяционное когортное исследование, проведённое Jakob Christensen, Lars H. Pedersen, Yuelian Sun с целью установления связи между приёмом матерями во время беременности вальпроатов и развитием СДВГ у их детей. Для этого были изучены дети, рождённые в период с 1 января 1997 года по 31 декабря 2011 года – всего 913302 человека. Информация о приёме матерями противоэпилептических препаратов, в том числе и вальпроатов, была получена из Национального реестра рецептов. Данные о детях с установленным диагнозом СДВГ были взяты из Национального реестра психиатрических исследований или в случае приобретении препаратов для коррекции этого состояния.

Матери 580 детей во время беременности принимали вальпроаты в качестве монотерапии или в сочетании с другими лекарствами. В сравнении с женщинами, которые не использовали средства на основе вальпроевой кислоты, они были моложе, им чаще диагностировали эпилепсию или другие психические расстройства, они больше курили во время беременности, а у их детей чаще обнаруживались врождённые пороки развития в течение первого года жизни.

Диагноз СДВГ был установлен у 29445 детей. Из 912772 детей, рождённых от матёрей, чья беременность протекала без применения вальпроатов, СДВГ был диагностирован у 29396 человек (3,2%). Из 580 детей, чьи матери принимали вальпроаты во время беременности, СДВГ был обнаружен у 49 человек (8,4%). Таким образом, дети, подвергшиеся воздействию вальпроатов в пренатальном периоде имели риск развития СДВГ на 48% выше по сравнению с другой группой респондентов.

Если отграничить когорту детей, матери которых страдали эпилепсией, в связи с чем принимали во время беременности вальпроаты (516 человек) от когорты детей, матери которых тоже страдали эпилепсией, но использовали в лечении другие группы лекарств (7104 человек), то видно, что в первом случае риск развития СДВГ был 39%.

Дети, рождённые от матерей, не страдающих эпилепсией, но принимавших вальпроаты во время беременности (64 человека), по сравнению с группой детей, также рождённых от матерей без эпилепсии, но не принимавших вальпроаты (905618 человек), не показали достоверных различий в риске развития СДВГ.

Дети матерей, принимавших во время беременности вальпроаты в качестве монотерапии (431 человек) имели риск развития СДВГ на 52% выше по сравнению с детьми от матерей, вообще не использующих противоэпилептические препараты. При этом достоверного увеличения риска развития СДВГ у детей, чьи матери принимали во время беременности лекарства других групп (карбамазепин, клоназепам, окскарбамазепин, ламотриджин), по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию противоэпилептических препаратов в пренатальном периоде, не было.

Сравнивая использование в пренатальном периоде ламотриджина и других противоэпилептических препаратов, обнаружено, что риск развития СДВГ выше практически вдвое у тех детей, чьи матери принимали вальпроаты, а при применении карбамазепина риск увеличивается до 79%, клоназепама – до 96%, у окскарбамазепина достоверных различий не обнаружено.

Риск возникновения СДВГ у детей 580 матерей, принимавших вальпроаты в пренатальный период, был на 66% выше, чем у 719 матерей, кто принимал данные препараты до, но не во время беременности. Среди этой первой группы 499 женщинам прописывали вальпроаты с первого триместра беременности, остальным 81 – уже после первого триместра. По сравнению с детьми, не подвергавшихся воздействию этих лекарств, риск развития СДВГ был выше на 52% у первой группы, а у второй – на 22%.

По сравнению с детьми 899941 женщин, дети 204 матерей, принимавших вальпроаты в качестве монотерапии в высоких дозах (более 750 мг./дн.), имели больший риск развития СДВГ. Однако, этот риск у детей, чьи матери использовали данную группу препаратов при монотерапии, но в меньших дозах, практически не отличался в сравнении с теми, кто не подвергался воздействию вальпроатов.

Исходя из результатов обследования, можно предположить, что вальпроаты, принимаемые во время беременности, действительно увеличивают риск развития СДВГ. Однако, учитывая небольшое число детей, подвергшихся перинатальному влиянию этих лекарственных средств, у которых в последующем проявились признаки СДВГ, прежде, чем сделать выводы, следует провести дополнительные исследования. Также авторами не было получено информации о наличии у матерей эпилепсии или психических расстройств, которые тоже могли внести свой вклад в риск развития СДВГ. Ещё авторы статьи упоминают о 4 мета-анализах с участием в общей сумме 750 респондентов, у которых влияние пренатального вальпроата на появление у потомства симптомом СДВГ обнаружено не было.

Такие различные результаты могли возникнуть в результате меньшей, чем в настоящем исследовании, выборке пациентов, а также в коротком периоде наблюдения. Также авторы отмечают трудности в организации выборки респондентов. Во-первых, в связи с тем, что вальпроаты противопоказаны для приёма во время беременности, информации о диагнозе, тяжести течения заболевания у исследователей не было. Во-вторых, исследование проводилось на основе анализа регистрационных данных, рецептурных форм, но точных сведений о дозе принимаемых беременными женщинами препаратов у авторов не было. В-третьих, исследователи не могли проконтролировать, принимали ли матери какие-либо ещё препараты помимо вальпроатов.

Но, не смотря на вышеперечисленные неточности, исследование всё равно даёт некоторую информацию о связи между пренатальным приёмом вальпроатов и развитием СДВГ у потомства, что необходимо учитывать при назначении лечения соответствующей группе пациентов.

Автор перевода: Вирт К.О.

Источник: Jakob Christensen, Lars H. Pedersen, Yuelian Sun, Association of Prenatal Exposure to Valproate and Other Antiepileptic Drugs With Risk for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring, JAMA, 04.01.2019