К сожалению, гиперпролактинемия часто остаётся незамеченной врачами, что приводит к длительному периоду воздействия пролактина и имеет серьезные последствия для здоровья пациентов в краткосрочной, среднесрочной и долгосрочной перспективах.

Методы определения уровня пролактинемии 

Руководства Общества Эндокринологии, Общество Гипофиза, Британской Ассоциации Психофармакологии и Испанского Общества Эндокринологии и Питания совпадают в том, что достаточно одного анализа крови на определение уровня пролактина для постановки диагноза, если место венопункции не травмировано. Это может быть сделано в любое время в течение дня, в положении больного лёжа через час после пробуждения или принятия пищи. Если уровни пролактина оказались высокими при первом предъявлении, прежде всего, если это превышение незначительное, то результаты должны быть подтверждены повторными анализами крови на следующий день таким образом: через поставленный катетер должно быть взято три пробы с интервалами времени в 15/20 мин., чтобы минимизировать стресс и пульсирующий эффекты. Если гиперпролактинемия будет подтверждена, необходимо исключить вторичный характер присутствия высоких уровней циркулирующего макропролактина (молекулы пролактина большого размера, как правило, образующиеся при соединении пролактина и антител IgG, или гликозилирования мономерного пролактина). Макропролактин имеет низкую биологическую активность и, накапливаясь за счёт снижения клиренса, приводит к картине псевдопролактинемии. Данное явление встречается у 20-40% пациентов с гиперпролактинемией.

Тем не менее, в интересах реальной, эффективной, клинической практики ведения пациентов, получающих антипсихотики, основываясь на последних данных, выяснено, что одного анализа крови достаточно. В сравнительном исследовании у пациентов с шизофренией, которые получали антипсихотики, производились замеры пролактина двумя разными техниками (один забор рано с утра против трёх последовательных заборов с интервалом 20 мин.). Полученные результаты показали незначительные результаты с клинической точки зрения (1-3 нг/мл).

Общество Эндокринологии и Испанское Общество Эндокринологии и Питания рекомендовали после того как гиперпролактинемия была подтверждена и макропролактин был исключён в качестве причины, приостановить в течение 72 часов приём препарата, который мог вызвать данное состояние, или заменить его на другой препарат, который не вызывает подъём пролактина и аналогичен по эффективности для заболевания пациента. Затем тест должен быть повторён. Если гиперпролактинемия сохраняется или её невозможно приостановить препаратом, рекомендуется проведение МРТ гипофиза для исключения пролактиномы. Если проведение МРТ невозможно, должна быть проведена высокочастотная компьютерная томография.

Для раннего выявления гиперпролактинемии и связанных с ней симптомов, после достижения консенсуса, было предложено ряд рекомендаций, которые следует учитывать при работе с пациентами с необходимостью длительного лечения антипсихотиками, помимо информирования самих пациентов в достаточной мере о безопасности лечения и переносимости лекарства, предписанных для них. Главная цель заключается в том, чтобы улучшить их самочувствие и избежать эффекта неожиданности перед лицом неблагоприятных эффектов, о которых они не были извещены надлежащим образом (например, сексуальные дисфункции или бесплодие). К тому же отсутствие адекватной информации может иметь клинические и этические последствия в будущем.

Рекомендации по диагностике гиперпролактинемии 

1) Собрать детальный первичный анамнез, в том числе наличие факторов риска (главным образом остеопороз и рак) у самого пациента и его родственников; наличие сексуальной дисфункции и данные о менструациях/менопаузе; возможность или желание сейчас или в будущем завести беременность, наличие галактореи или гинекомастии; личный или семейный анамнез рака молочной железы или пролактиномы; инциденты переломов или остеопороза. Вся эта информация должна быть внесена в стандартную клиническую историю для того, чтобы имелось яркое подтверждение, что пациент был информирован в этом вопросе.

2) Пациент должен быть информирован об ассоциированных эффектах гиперпролактинемии после того, когда это состояние было диагностировано. Необходимо обсудить вместе с пациентом наилучшую стратегию для поддержания эффективности и сохранения его безопасности, и следовать этой стратегии.

3) Систематическое определение уровня пролактина рекомендовано для всех пациентов, принимающих антипсихотическую терапию, как рутинный метод; это определение должно быть выполнено в основном обследовании и через 3 месяца после начала. В случаях, когда гиперпролактинемия была выявлена (будь это бессимптомное течение или хоть с одним симптомом, указывающий на гиперпролактинемию) последующая периодичность контроля уровня сыворотки назначается в зависимости от тяжести гиперпролактинемии. Отсутствие аменореи и галактореи не является достаточным основанием считать, что нет никаких клинических проявлений гиперпролактинемии, а у сексуально активных пациентов в качестве маркёра как можно чаще должны выясняться сексуальные дисфункции. Малые уровни гиперпролактинемии (25-50) должны контролироваться периодически (каждые 6 месяцев); если возникает аменорея продолжительностью более 3-х месяцев, изменения в антипсихотической терапии должны быть оценены из риска развития остеопороза. При уровне гиперпролактинемии более 150 нг/мл должна быть исключена пролактинома с помощью визуализационных методик (МРТ сканирование) или пациент должен быть переведён к эндокринологу.

4) При увеличении дозы или изменении установленной антипсихотической терапии уровень пролактина должен быть измерен через 3 месяца, после изменения терапии, особенно в группе пациентов с антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемией.

5) Если имеется гиперпролактинемия, то одновременно должен быть оценен статус гонадных гормонов с определением базальных уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также тестостерона с пролактином каждые 6 месяцев, чтобы исключить гипогонадизм.

6) Стоит регулярно исследовать наиболее частые побочные эффекты, связанные, с гиперпролактинемией, уделяя особое внимание тем пациентам, которые сами не пожалуются на такие расстройства, как, например, сексуальные дисфункции. Пациенты, имеющие активную сексуальную жизнь и те, кто планирует беременность, должны быть специально отобраны, чтобы избежать гиперпролактинемию. Многие пациенты могут желать материнства и это всегда нужно помнить, обсуждая и надлежащим образом оценивая с клинической точки зрения каждый случай.

7) Возможные изменения в молочных железах и менструальном цикле у женщины должны быть исследованы как в начале лечения, так и в последующем, по крайней мере, один раз в триместре. Заполнение специальной формы для заполнения всех возможных.

8) У пациентов, у которых обнаружена гиперпролактинемия и которые длительно лечились антипсихотиками (более 5 лет), необходимо провести изучение плотности костной ткани для оценки риска переломов и остеопороза с помощью измерения менеральной плотности кости желательно с двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией (dual energy x-ray absorptiometry – поискал в интернете, такой термин на русском языке в статьях встречается) в поясничной зоне и области бедра из-за их большей рентабельности .

9) Считается, что мужчины старше 50 лет и женщины в постменопаузе должны находиться в зоне высокого риска переломов, если имеются данные о снижении плотности или остеопорозе (Т-критерий <-2.5). Для расчёта абсолютного риска остеопоротических переломов могут быть использованы шкалы оценки риска переломов, например, FRAX. Считается, что высокий риск перелома проксимального отдела бедренной кости более 3%, а для капитального перелома характерны показатели более 10% в возрасте от 50 лет. Что касается повышенного риска развития остеопороза, то также поощряется измерение базального уровня витамина D каждые 6 месяцев, если есть гиперпролактинемия.

10) Варианты лечения гиперпролактинемии стоит рассмотреть в зависимости от типа обнаруженного вторичного эффекта и его влияния на пациента, а также тщательно взвесить все преимущества и недостатки продолжения прежнего лечения или инициирования новой терапевтической стратегии.

Терапевтические рекомендации

1) Уровень пролактина выше 50 нг/мл или клинические проявления (в т.ч. систематическое исследование плохо переносимых сексуальных дисфункций) требуют лечебного вмешательства, адаптированного к каждому конкретному случаю, например, снижение дозы, замена антипсихотика или добавление препарата с известной способностью к снижению уровня пролактина (арипипразол).

2) В случаях тяжёлой гиперпролактинемии (>100 нг/мл) всегда требуется лечебный вмешательство, даже если нет аменореи или галактореи, из-за риска развития в средней и долгосрочной перспективе остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, а также, возможно, рака молочной железы или рака эндометрия.

Подготовил: Касьянов Е.Д.

Источник: Ángel L. Montejoa, Celso Arango et. al. Spanish consensus on the risks and detection of antipsychotic drug-related hyperprolactinaemiaia. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2016;9(3):158-173