Чаще всего на протяжении первых лет после первого психотического эпизода рекомендуется непрерывная антипсихотическая терапия для предотвращения повторного появления или усиления психотических симптомов. Однако в некоторых публикациях высказываются сомнения в преимуществах многолетней терапии антипсихотиками после первого психотического эпизода. Более того, сами пациенты часто высказывают желание прекратить антипсихотическую терапию из-за ее побочных эффектов. В последнее время наблюдается постепенный сдвиг в сторону возможности постепенной отмены антипсихотиков или снижения дозы.

Кроме решения собственно о том, продолжать или не продолжать терапию, требуется определить оптимальную дозу антипсихотика. В настоящее время оптимальной для пациентов с несколькими эпизодами в анамнезе или хроническим течением симптоматики считается доза антипсихотика, соответствующая 5 мг в галоперидроловом эквиваленте. Более высокие дозы или комбинации антипсихотиков часто назначают пациентам, страдающим от рефрактерных симптомов и функциональных нарушений, однако эти высокие дозы ассоциированы с более тяжелыми побочными эффектами, такими как экстрапирамидная симптоматика, выраженная седация, метаболический синдром, сексуальная дисфункция и внезапная сердечная смерть.

Высокие дозы антипсихотиков также связаны с негативными субъективными ощущениями, нейролептической дисфорией и ухудшением когнитивного функционирования. Более того, блокада дофаминергической мезолимбической системы вознаграждения снижает мотивацию и побуждение к деятельности, что может препятствовать восстановлению. Это может объяснять тот факт, что функциональное восстановление улучшается, когда пациенты снижают дозу антипсихотиков или прекращают их прием, как было показано в ряде исследований пациентов первого эпизода. Однако у пациентов с хроническим течением шизофрении снижение дозы или прекращение приема антипсихотиков несет риск обострения психотической симптоматики.

Чтобы  установить факторы риска развития обострения при снижении дозировки или отмене антипсихотиков у пациентов с хроническим течением шизофрении Bogers et al. провели систематический обзор и мета-анализ данных исследований, содержащихся в базах MEDLINE, EMBASE и PsycINFO за период времени с января 1950 г. по июнь 2019 г. В итоговое исследование вошли 40 публикаций (1677 пациентов).

Поскольку дозировка антипсихотика повышалась только в том случае, если по мнению лечащего врача и пациента наблюдалось обострение, то факт повышения дозы антипсихотиков приравнивался к клиническому выявлению обострения. Частота обострений была значимо выше у стационарных пациентов, у пациентов с меньшей продолжительностью заболевания, у пациентов, которым антипсихотики были отменены полностью или дозировка была снижена до уровня менее 5 мг в галоперидоловом эквиваленте, а также в исследованиях с коротким периодом наблюдения и опубликованных до 1990 года, а также в тех исследованиях, где обострение оценивалось клинически (не использовались рейтинговые шкалы).

Было ожидаемо, что риск развития обострения окажется выше у стационарных пациентов, поскольку их состояние, как правило, менее стабильно и, соответственно, они более уязвимы к развитию обострения. Связь между меньшей продолжительностью заболевания (например, менее 15 лет) и более высоким риском развития обострения согласуется с данными Tiihonen et al (2018), которые обнаружили что риск развития обострения после отмены антипсихотиков наиболее высокий в первые восемь лет после первого эпизода. Риск обострения также повышался, когда антипсихотики отменялись или дозировка становилась менее 5 мг в галоперидоловом эквиваленте, а также когда отмена была резкой. При этом риск развития обострения повышался более чем в 2 раза, когда антипсихотики отменялись полностью, по сравнению с теми случаями, когда дозировка снижалась независимо от её конечной дозы. Не так давно  Correll et al (2018) подвергли критике некотролируемые когортные исследования, в которых сообщалось о преимуществах полной отмены антипсихотиков, поскольку эти исследования могут страдать от систематических ошибок, связанных с отбором пациентов, так как наиболее тяжелые пациенты оставались на прежней терапии.

Более того, полученные авторами результаты согласуются с теми, где утверждается, что безуспешность лечения и суицидальный уровень выше среди пациентов, не получающих антипсихотики. С учетом всех данных авторы полагают, что в целом полная отмена антипсихотической терапии не рекомендована пациентам с хроническим течением шизофрении.

Авторы нашли данные, подтверждающие существование пороговой дозы антипсихотиков, профилактирующей развитие обострения. Частота развития обострений была значимо выше у тех пациентов, у кого дозировка была снижена до уровня менее 5 мг в галоперидоловом эквиваленте, по сравнению с теми, у кого сниженная дозировка превышала 5 мг в галоперидоловом эквиваленте, что согласуется с предыдущими исследованиями. Постепенное снижение дозы или постепенная отмена были ассоциированы с меньшей частотой обострений по сравнению с резкой отменой или резким снижением. По данным наблюдений, в течение полугода после снижения дозы отмечается максимальный риск развития обострения.

Связь между частотой обострений и годом публикации может быть объяснена тем, что в старых исследованиях рассматривалась преимущественно полная отмена антипсихотика, а не его снижение, а само обострение оценивалось субъективно по клиническим признакам, тогда как в более поздних исследованиях изучалось снижение дозы до уровня ниже 5 мг в галоперидоловом эквиваленте и развитие рецидива оценивалось по рейтинговым шкалам. В большинстве исследований, где для диагностики обострений использовались рейтинговые шкалы, снижение дозировки проводилось постепенно, что (частично) объясняет низкую частоту обострений в этих исследованиях. К тому же использование рейтинговых шкал, а не только данных наблюдения, минимизирует возможность того, что обеспокоенные психиатры или родственники ошибочно припишут ухудшение состояния пациента рецидиву. Данные, касающиеся связи между характеристиками исследования и обострением, указывают на то, что в 1990-е годы врачи стали больше внимания уделять адекватному дозированию и постепенному снижению дозировки, что совпало с появлением второго поколения антипсихотиков и нейровизуализационных исследований, касающихся связывания дофаминовых D2-рецепторов в головном мозге.

С учетом влияния побочных эффектов и часто выражаемого желания пациентов максимально снизить дозировку, а также с учетом необходимости профилактики обострения, авторы обзора рекомендуют учитывать статус пациента (стационарный или амбулаторный), продолжительность заболевания, конечную дозу и продолжительность снижения дозы, чтобы сделать процесс снижения дозы максимально безопасным.

Практические рекомендации:

Решение о снижении дозировки антипсихотика у пациентов с хроническим течением шизофрении должно приниматься очень взвешенно, особенно у стационарных пациентов и пациентов с короткой продолжительностью заболевания. Если снижение дозы все же необходимо, рекомендуется снижать дозу постепенно и желательно до уровня не менее 5 мг в галоперидоловом эквиваленте, чтобы уменьшить риск развития обострения. Полная отмена антипсихотиков не рекомендуется. Требуется более частое наблюдение в первые полгода после снижения дозировки.

Автор перевода: Лафи Н.М.

Редакция: Касьянов Е.Д.

Источник: Bogers, J. P. A. M., Hambarian, G., Michiels, M., Vermeulen, J., & de Haan, L. (2020). Risk factors for psychotic relapse after dose reduction or discontinuation of antipsychotics in patients with chronic schizophrenia. A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Bulletin. doi:10.1093/schizbullopen/sgaa002