К факторам риска шизофрении относят, помимо прочего, воспалительные процессы. Доказано, что инфекции (материнские, перинатальные, в детском и взрослом возрасте) могут повышать риск шизофрении. Особенное внимание привлекает вирус гриппа. Не только потому, что одним из хорошо изученных факторов риска является заражение матери гриппом, но и в связи с тем, что на историю исследований шизофрении влияли наблюдения за эпидемиями гриппа.

 

Нужно учитывать то, что некоторые ассоциативные связи гриппа с психическими расстройствами характерны не только для шизофрении. Есть данные о том, что грипп повышает риск биполярного расстройства с психозом, хотя и не повышает риск биполярного расстройства без психоза. Предположительно заражение матери гриппом повышает риск расстройств аутического спектра. Эпидемиологические исследования, проведенные в Скандинавии, указывают на связь между гриппом и несколькими психическими расстройствами. Вероятно, механизмы, связывающие грипп и шизофрению, имеют трансдиагностическое значение и задействованы в развитии других психических болезней.

 

В 1890 гг. в британских медицинских журналах часто публиковались сообщения о нервно-психических осложнениях гриппа. Эпидемию 1889-90 гг. называли “Русским гриппом”, т. к. вирус распространился в Европу из Бухары через Петербург. В период между “Русским гриппом” и “Испанским гриппом” 1918-19 гг. широко обсуждалась тема психозов, вызванных гриппом.

 

Исследования тех лет не доказывают наличие причинной связи между гриппом и психозом. Интерес к поиску такой связи вырос во второй половине XX в. Появились доказательства того, что риск шизофрении повышается у тех, кто родился поздней зимой или ранней весной, из чего был сделан вывод о возможной связи между зимними респираторными инфекциями, перенесенными беременной женщиной, и шизофрений потомства. Эпидемиологические исследования 1980-90 гг. показали наличие связи между эпидемией гриппа во время беременности и повышенным риском шизофрении у детей. Такая закономерность чаще всего выявлялась, когда эпидемия совпадала со вторым триместром беременности.

 

Методологическая слабость таких исследований в том, что они основаны на данных об эпидемии, а не о фактах заражения беременных женщин. Серо-эпидемиологические исследования строятся на данных лабораторных анализов и одно из первых исследований такого типа показало, что заражение гриппом в первом триместре повышает риск шизофрении у ребенка в 7 раз.

 

Другие исследования оценивали влияние вирусных и бактериальных инфекций. Была обнаружена связь между повышением риска психоза во взрослом возрасте в 2 раза и перенесенной вирусной инфекцией в детстве. Что интересно, такой связи с перенесенными в детстве бактериальными инфекциями обнаружено не было.

 

По-прежнему остаются сомнения в том, что материнский грипп является фактором риска шизофрении. Интерпретация эпидемиологических и серо-эпидемиологических исследований затрудняется тем, что грипп часто вызывает осложнения беременности и эти осложнения сами являются фактором риска психотических расстройств.

 

В конце 1980 гг. и в начале 1990 гг. разрабатывалась теория, связывающая шизофрению с нарушениями развития мозга, у которых могут быть разные причины, в том числе, инфекции. Нарушения развития проявляются в подростковом и юношеском возрасте, когда дебютирует шизофрения.

 

Критики этой теории указывали на то, что шизофрения может начинаться в старшем возрасте (старше 45 лет), а также на то, что изменения в структуре мозга не завершаются в подростковом возрасте. Была предложена многофакторная модель, в соответствии с которой на риск шизофрении влияют генетические и пренатальные факторы, которые формируют предрасположенность к шизофрении. Инфекция может стать одним из таких факторов. Перенесенное беременной матерью инфекционное заболевание повышает риск инфекционных болезней у ребенка в раннем возрасте, а это в свою очередь способствует развитию шизофрении.

 

Нет доказательств того, что генетическая предрасположенность к шизофрении повышает вероятность гриппа или влияет на иммунный ответ на вирус гриппа, а также не доказано, что гены, ответственные за повышение риска гриппа, вовлечены в развитие шизофрении.

 

Не существует единого мнения по вопросу о том, какие биологические процессы ответственны за повышение риска шизофрении у детей, чьи матери болели гриппом. Передача вируса через плаценту и его персистирование в мозге ребенка очень слабо доказано. Более вероятна версия о влиянии на развитие детского мозга активации материнского иммунитета.

 

Моделирование материнской иммунной активации (МИА) у людей затруднительно, поэтому исследований влияния инфекций на развитие плода немного. Зато есть животные модели МИА, которые доказывают наличие причинной связи между активацией иммунитета беременной матери и нарушениями развития мозга потомства.

 

МИА может приводить к повреждению мозга плода на ранних стадиях его развития, а также может изменять траекторию развития нейронов, вследствие чего возникают поведенческие нарушения. Описаны вызванные МИА аномалии клеток, вовлеченных в развитие психических расстройств: шванновские клетки, астроциты и микроглия, ГАМКергические клетки в гиппокампе, дофаминергические нейроны и парвальбуминовые интернейроны.

 

Модели МИА с человеческим вирусом гриппа А (H1N1) показали, что инфицирование матери приводит:

 

• к аномалиям, касающимся экспрессии генов, связанных с риском шизофрении;
• к увеличению производства потенциально опасной синтазы оксида азота, уменьшению экспрессии рилина (что указывает на ненормальную миграцию нейронов и снижение синаптической пластичности) и снижению уровня основного белка миелина;
• к уменьшению объема коры головного мозга, увеличению общего объема мозга после инфекции на раннем этапе эмбрионального развития и уменьшению общего объема мозга после инфекции на позднем этапе эмбрионального развития;
• к снижению преимпульсного ингибирования, усилению эффекта встряхивания головы (head twitch response);
• к снижению уровня серотонина и таурина;
• к следующим изменениям в развитии плаценты: усиление дезорганизации цитоархитектоники, увеличение количества иммунных клеток, появление тромбов разного размера, нарушение регуляции экспрессии генов в плаценте.

 

Значимость этих результатов моделирования МИА на животных подтверждают публикации о том, что у людей ранняя иммунная активация влияет на развитие мозга и поведение. Например, уровень IL-6 во время беременности связан с увеличением объема амигдалы и ее связей у новорожденного, что в свою очередь связано с ухудшенным импульс-контролем в возрасте двух лет.

 

Материнская инфекция может приводить к нарушению регуляции цитокиновой сети. Вредоносный или защитный эффект конкретного цитокина определяется тем в каком контексте он действует. Животная модель показала, что противовоспалительный IL-10 может ослаблять долгосрочные эффекты пренатальной вирусной инфекции, но при отсутствии стимулов воспаления IL-10 провоцирует поведенческие отклонения у потомства.

 

В ответ на воспаление нейроны, астроциты и микроглия индуцируют цитокины. В последнее время много внимания уделяется роли активированной микроглии в патогенезе шизофрении. МИА вызывает изменения транскриптома микроглии, приводящие к задержке созревания микроглии головного мозга. Изменения в транскриптоме микроглии также приводят к нарушениям фагоцитарной функции и поведенческим аномалиям.

 

Вызывать активацию микроглии и потенциально способствовать воспалению могут как нейротропные, так и ненейротропные штаммы гриппа. Перенесенное заболевание, затрагивающее нервную систему, может настроить микроглию на более сильный ответ на системное воспаление, в том числе на воспаление, вызванное  хроническим стрессом в подростковом возрасте. Как следствие, инфекция может привести микроглию к повышенной активации, потенциально увеличивая риск развития психотических симптомов; с другой стороны, может быть верно и обратное, т. е. микроглия становится толерантной и по этой причине не может гибко реагировать на новые стимулы.

 

Активно изучается роль микроглии в процессе развития мозга, в частности в обрезке синапсов. Принимая во внимание хорошо воспроизведенные данные о снижении числа дендритных шипиков при шизофрении и сведения о том, что микроглиоподобные клетки пациента способны, по крайней мере in vitro, элиминировать синапсы, можно предположить, что вызванная материнской инфекцией активация микроглии плода приводит к психопатологии, воздействуя на механизмы обрезки синапсов.

 

Гриппозная инфекция может стать причиной возникновения аномалий плаценты, которые приводят к гипоксии и/или недостаточному питанию или ограничению роста мозга плода. Причиной аномалий развития головного мозга также может быть материнский иммунный ответ, при котором материнские аутоантитела переносятся через плаценту и взаимодействуют с антигенами мозга плода, нарушая таким образом развитие мозга (в исследованиях шизофрении это называется гипотеза тератогенных антител).

 

Описано несколько случаев аутоиммунных реакций на прививку от гриппа, затрагивавших центральную нервную систему. Но доказательств наличия связи между вакцинацией против гриппа и развитием шизофрении или других психотических расстройств на данный момент не существует. Доказательный вес этих немногочисленных зарегистрированных случаев несравнимо меньше многих эпидемиологических исследований, подтверждающих связь между материнским гриппом и шизофренией. Вакцинация против гриппа спасла и продолжает спасать миллионы жизней во всем мире, а ее эффективность подтверждена убедительной доказательной базой.

 

Рассматривается возможность применения противовирусных препаратов у беременных групп риска в целях профилактики психоза. Пока есть только пилотные исследования с беременными мышами, которые показывают, что осельтамивир может предотвратить некоторые изменения у потомства, вызванные гриппом. Считается, что осельтамивир хорошо переносится при беременности, но о его долгосрочном влиянии на развитие нервной системы у детей никаких данных пока нет.

 

Также изучается потенциальная роль вакцинации против гриппа до или во время беременности в качестве профилактической меры для ограничения пренатального тератогенного воздействия вирусов. Вакцина против сезонного гриппа доказала свою эффективность в предотвращении материнской инфекции и защите ребенка. Есть страны, в которых вакцинацию против гриппа не рекомендуют проводить в первом триместре, что, с точки зрения некоторых исследователей, повышает риски в критически важный период развития нервной системы. Эпидемиологически  пандемическая вакцинация против гриппа в первом триместре, как и в любом другом триместре, не связана с повышением детской заболеваемости. Хотя данных о влиянии на развитие нервной системы не много, лабораторные модели показывают, что вакцинация против гриппа на ранних сроках беременности действительно может способствовать развитию поведенческих функций и нейрогенеза у потомства, а также обеспечивать защиту от воздействия МИА.

 

Есть одно когортное исследование почти 200 000 детей в Калифорнии, которое показало небольшое, но статистически значимое повышение риска развития расстройств аутического спектра после вакцинации в первом триместре. Однако интерпретация результатов этого исследования и корректность расчетов были поставлены под сомнение.

 

Автор перевода: Филиппов Д.С.

Источник: Kępińska AP, Iyegbe CO, Vernon AC, Yolken R, Murray RM and Pollak TA (2020) Schizophrenia and Influenza at the Centenary of the 1918-1919 Spanish Influenza Pandemic: Mechanisms of Psychosis Risk. Front. Psychiatry 11:72.