Новости

 

Серотониновые рецепторы 2А типа (5-HT2AR) является важным звеном в патогенезе различных психических расстройств. Многочисленные исследования, проведенные с использованием метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), продемонстрировали изменения уровня 5HT2AR у пациентов с депрессией и шизофренией, а также у здоровых лиц с повышенным риском развития данных состояний. Кроме того, известно, что функциональное состояние 5-HT2AR является одним из факторов, определяющих эффективность антидепрессантов и антипсихотиков. Близнецовые ПЭТ-исследования показали, что уровень 5-HT2AR в головном мозге определяется, главным образом, генетическими факторами.

 

Эти результаты подтолкнули исследователей к поиску конкретных полиморфизмов, обуславливающих изменение плотности 5-HT2AR и, соответственно, ассоциированных с изменением риска развития психических заболеваний и терапевтического ответа. В первую очередь, рассматривались полиморфизмы гена HTR2A, непосредственно кодирующего данный рецептор. Исследователи обнаружили, что некоторые полиморфизмы данного гена, в частности, rs6311 (-1438G>A) и rs6313 (102C>T), ассоциированы с увеличением риска развития шизофрении и депрессии. Эти же полиморфизмы оказались также ассоциированы с улучшением терапевтического ответа на антидепрессанты и, вместе с тем, с ухудшением ответа на антипсихотики. Аллель Т полиморфизма rs6314 (1354C>T) оказалась также ассоциирована с низкой чувствительностью к антипсихотической терапии, а аллель А полиморфизма rs7997012 (IVS2G>A) – с улучшением ответа на терапию антидепрессантами.

 

Тем не менее, исследования in vitro все еще не дали конкретного ответа на вопрос, как именно влияют эти полиморфизмы на плотность 5-HT2AR в головном мозге. В одних исследованиях демонстрируется усиление экспрессии данного типа рецепторов при наличии аллелей А и Т по rs6311 и rs6313 соответственно, в других же, наоборот, показано уменьшение экспрессии. Другой полиморфизм, rs6314, оказался ассоциирован с уменьшением плотности 5-HT2AR in vitro и в исследованиях посмертного материала. Эффекты полиморфизма rs7997012 пока что не исследованы вовсе. Кроме того, было обнаружено, что на экспрессию 5-HT2AR может косвенно повлиять функциональное состояние серотонинового транспортера (SERT), кодируемого геном SLC6A4. Один из полиморфизмов этого гена, 5-HTTLPR (5-HT Transporter-Linked Polymorphic Region, rs4795541) оказался ассоциирован со снижением плотности 5-HT2AR у приматов. Однако подобного рода исследования на людях пока что не проводились, хотя известно, что 5-HTTLPR ассоциирован с выраженностью депрессивной симптоматики. Однако, как именно влияют эти полиморфизмы на плотность 5-HT2AR в живом человеческом мозге, все еще не было достоверно известно.

 

Spies et al. решили восполнить данный пробел и провели исследование, в котором при помощи ПЭТ оценили влияние полиморфизмов rs6313, rs6314, rs7997012 гена HTR2A, а также полиморфизма 5-HTTLPR, на уровень 5-HT2AR в коре головного мозга. В исследовании приняли участие 197 здоровых испытуемых европейского происхождения. В качестве меток для ПЭТ использовались [18F]altanserin и [11C]Cimbi-36, неоднократно продемонстрировавшие свою эффективность и точность при оценке уровня экспрессии 5-HT2AR. Таким образом, работа Spies et al. стала самым масштабным на сегодняшний день исследованием влияния генетических факторов на экспрессию компонентов серотонинергической системы у людей in vivo.

 

Авторы обнаружили, что ни один из исследуемых полиморфизмов статистически значимо не повлиял на плотность 5-HT2AR. Иными словами, результаты работы Spies et al. показывают, что выводы о влиянии генетических факторов на экспрессию и функциональное состояние 5-HT2AR, полученные в исследованиях in vitro, в исследованиях посмертного материала или же в исследованиях на животных моделях, нельзя полностью перенести «на живой мозг». Авторы предполагают, что это может быть связано, например, с эпигенетическими процессами, не исследованными в рамках данной работы. Кроме того, авторы подчеркивают, что в данном исследовании не принимали участие пациенты с психической патологией. Вполне возможно, что у таких пациентов изменение функциональных процессов в головном мозге все же может привести к более выраженной ассоциации данных полиморфизмов с изменением плотности 5-HT2AR, которая, в свою очередь, будет обуславливать особенности клинических проявлений заболевания.

 

Тем не менее, из результатов исследования Spies et al. следует крайне важный вывод: прямые эффекты генетических полиморфизмов, хорошо наблюдаемые в модельных условиях, в здоровом функционирующем мозге могут оказаться сглаженными вплоть до уровня отсутствия статистической значимости. Из этого следует необходимость более осторожной интерпретации результатов исследований генетических эффектов на моделях, а не in vivo.

 

Автор перевода: Кибитов А.А.

 

Источник: Spies M, Nasser A, Ozenne B et al. Common HTR2A variants and 5‐HTTLPR are not associated with human in vivo serotonin 2A receptor levels. Hum. Brain Mapp. 2020, 1-11; doi:10.1002/hbm.25138.