Кризис психофармакологии: этому миру нужны новые таблетки

 

Фармакологические компании уменьшают инвестиции в разработки новых лекарств для психиатрии. В 2006-2016 гг. количество исследовательских программ в области психофармакологии, организованных Большой Фармой, сократилось на 70% [1] . Pfizer уменьшил объем исследовательских программ, а GSK фактически остановил разработку новых препаратов психиатрического профиля [2].

 

Может быть, люди перестали болеть? Может быть, существующие лекарства настолько эффективны, что новые просто не нужны? Может быть, психофармакология не приносит прибыль? Ничего подобного. Люди болеют, эффективность лекарств ограничена, а психофармакологический бизнес прекрасно помнит легендарный успех таких брендов как Валиум и Прозак.

 

Конечно, у этого бизнеса есть свои особенности. Даже для монстров Большой Фармы работа в психиатрии затруднена риском потерять инвестиции, не завершив испытания новых препаратов. Время исключительных прав на коммерческие хиты, вроде препаратов группы СИОЗС, прошло. К 2019 г. антидепрессанты, произведенные Большой Фармой, уступят дженерикам половину рынка в сопоставлении с 2004 г [1]. И большие компании как будто не стремятся придумывать что-то новое в этой сфере медицины.

 

Главное объяснение лежит в плоскости развития науки. Психиатрия просто не может предложить ничего нового. Лекарства, используемые в начале XXI века, по сути ничем не отличаются от тех веществ, с изобретения которых в середине XX века началась эра психофармакологии.

 

Принцип действия современных антидепрессантов – изменение уровня нейротрансмиттеров – тот же, что у имипрамина, разработанного в 1957 г. Принцип современных антипсихотиков – воздействие на дофаминовые рецепторы – тот же, что у хлорпромазина, изобретенного в 1950 г. Бензодиазепины, действующие на ГАМК-систему, изобретены тоже в 1950 гг.

 

Десятилетия, прошедшие с момента появления этих лекарств, был посвящены работе над повышением их безопасности. Эффективность качественно не изменилась. При этом на маршруте, по которому шло развитие психофармакологической науки, этап разработки лекарств предшествовал этапу формирования научной концепции, объясняющей, почему эти лекарства работают.

 

Основные наименования психиатрической аптеки попали в руки врачей благодаря интуиции и “слепым” догадкам исследователей, а не в результате планомерной работы, основанной на крепком теоретическом фундаменте.

 

Подопытные животные почему-то начинали вести себя спокойно во время экспериментов с мочевой кислотой. Предположили, что это из-за наличия лития в солях, которыми их пичкали. Так родилась идея давать литий людям с манией.

 

Хирург давал пациентам антигистаминный препарат для седации перед общей анестезией. Эффект был настолько хорош, что он посоветовал его знакомым психиатрам. Оказалось, что препарат не только успокаивает, но и убирает галлюцинации и бред. Так психиатрия освоила хлорпромазин.

 

Эксперименты с хлопромазином достаточно случайно привели к синтезу имипрамина, одного из основных трициклических антидепрессантов. Эксперименты с поисками альтернативы изониазиду, лекарству от туберкулеза, привели к синтезу ипрониазида, первому антидепрессанту из группы ингибиторов МАО.

 

Все эти лекарства изобретались и внедрялись в практику в 1950-60 гг., когда система нейротрансмиссии, на которую они воздействовали, оставалась неизученной [3]. Раскрытие принципов работы мозга и объяснение эффекта психотропных препаратов последовало потом, после того, как лекарства стали применяться на практике.

 

Эта особенность истории психиатрии определяет то положение, в котором она находится сейчас. В психиатрии эффективность лекарства понималась как ключ к объяснению болезни. Исследовательская мысль двигалась по пути от обнаруженного (часто случайным образом) лечебного эффекта к описанию неких закономерностей в работе больного/здорового мозга.

 

Очень хорошо, что у врачей есть лекарство, которое блокирует дофаминовые рецепторы, в результате чего пропадают симптомы психоза. Но можно ли признать безупречным следующий силлогизм – если психоз прекращается после воздействия на дофаминовые рецепторы, то причина психоза в дофаминовой регуляции? Боль проходит после инъекции морфия, но это же не значит, что причина боли в недостатке эндогенных опиатов.

 

Другой фундаментальный недостаток исследований в психофармакологии – это крысы.

 

Без лабораторных моделей, построенных с помощью крыс, психиатрия не сдвинулась бы с места. Но дальнейший рост науки вряд ли будет так сильно зависеть от экспериментов с крысами.

 

Возьмем для примера поиск новых анксиолитиков [4]. При создании экспериментальных моделей исследователи исходят из того, что тревожность крысы аналогична тревожности человека; вещество, снижающее тревожность у крысы, так же эффективно снизит тревожность у человека; у тревожности крысы и человека одна и та же патофизиологическая основа.

 

Все эти допущения никогда не совпадают с реальностью на 100%. Начать с того, что в поле зрения исследователей всегда только объективная часть психиатрического симптома. В данном случае это поведение крысы во время эксперимента. Ни о какой феноменологии тревожности, ее субъективном аспекте не может быть и речи, работа в лаборатории подчинена строгим бихевиористским установкам, в соответствии с которыми изменить можно только то, что доступно наблюдателю. Такое одномерное представление о симптоме переносится на человека, причем не делается никаких поправок в связи с очевидно более сложным уровнем сознания человека.

 

Вот как подтвердили эффективность имипрамина: крысу бросали в холодную воду и засекали время, пока у нее не наступит фаза “отчаяния” и она перестанет плыть. Под воздействием имипрамина это время увеличивалось. Предполагается, что опыт, переживаемый крысой в ходе такого эксперимента, сходен с опытом депрессивного человека.

 

При разработке анксиолитиков в более чем половине исследований ставятся эксперименты одного и того же типа – так называемые конфликтные тесты, суть которых в том, что достижение определенной цели осложняется угрозой. Самый популярный эксперимент для проверки уровня тревожности – измерение времени, которое крыса проводит на открытом пространстве не прячась. Тысячи исследований в период 1960-2010 гг.[4] проводились по этому сценарию, как будто это универсальный и идеальный способ для проверки лекарств от тревожности. Авторы исследований не особо стремились изменять дизайн своих работ. За 50 лет крысы использовались в приблизительно 6300 исследованиях и только в 500 исследованиях были задействованы другие животные (чаще всего голуби и морские свинки). Полностью игнорировался тот факт, что тревожность чаще встречается у женщин – в экспериментах в 10 раз чаще использовались самцы крыс.

 

Зацикленность на крысах плоха тем, что при таком подходе не учитывается эволюционная дистанция между мозгом крысы и мозгом человека. Молекулярные механизмы поведения не могли застыть на уровне грызунов и больше не меняться. Человеческая тревожность, даже если отбросить субъективный, феноменологический аспект, должна существенно отличаться от крысиной тревожности.

 

При таком положении вещей новые лекарства могут появиться только если появятся новые подходы. Двери к новым подходам открываются, во-первых, благодаря технологиям нейровизуализации и другим достижениям нейронауки, а во-вторых, благодаря генетике, которая обещает изменить всю медицину, не только психиатрию. Генетические исследования позволят наконец-то отвлечься от крыс и однообразных поведенческих тестов с их участием. Появления принципиально новых лекарств, вероятно, уже не стоит ждать там, где их изобретали в ХХ веке. Ремесло исправления нейространсмиссии с помощью химических веществ, кажется, достигло своего потолка. Радикальные открытия будут делаться в области генетики, эпигенетики и генной инженерии.

 

Подготовил: Филлипов Д.С.

 

Источники:

1 – Why ‘big pharma’ stopped searching for the next Prozac. The Guardian, 27.01.2016
2 – annualreport.gsk.com/assets/downloads/13_GSK.AR.Pipeline.pdf
3 – Hyman S. Psychiatric Drug Development: Diagnosing a Crisis. Cerebrum, 02.04.2013
4 – Griebel G, Holmes A. 50 years of hurdles and hope in anxiolytic drug discovery. Nature reviews Drug discovery. 2013;12(9):667-687

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.