С тех пор, как впервые в 2003 году была предложена гипотеза о том, что S-аллель в промоторной области серотонинового транспортера 5-HTTLPR связана с повышенным риском депрессии у людей, подверженных стрессовым ситуациям, было проведено множество исследований по данной теме. Однако дебаты о роли 5-HTTLPR в развитии депрессии всё ещё активно ведутся среди учёных.
В 2018 году был опубликован крупнейший и наиболее полный мета-анализ, целью которого было выяснить, определяет ли генотип 5-HTTLPR связь между стрессом и депрессией. Результаты, основаные на 31 исследовании (38 802 респондента европейского происхождения), не подтвердили гипотезу взаимодействия между генотипом 5-HTTLPR и стрессом (плохое обращение в детстве и общий жизненный стресс) в качестве причины развития депрессии (в течение всей жизни или в настоящее время).
Авторы также учли возможное влияние пола и возраста и исследовали конкретно возрастную группу 21–30 лет, а также генетические модели (доминантные и рецессивные), но не смогли найти убедительных доказательств взаимодействия. Результаты этого мета-анализа контрастируют с первоначальным выводом о том, что носители S-аллеля 5-HTTLPR по сравнению с LL имели повышенный риск депрессии в результате стрессового события.
В рамках исследования ESPRIT недавно были опубликовали результаты, показывающие влияние как внешних (недавние стрессовые события), так и внутренних факторов (суточная секреция кортизола) стресса на депрессию. В соответствии с результатами мета-анализа, стрессовые события были достоверно связаны с более чем двукратным повышенным риском депрессии у 334 пожилых участников, а взаимодействие между стрессом и генотипом 5-HTTLPR не было значимым. Однако, рассматривая генотипы 5-HTTLPR отдельно, были обнаружены доказательства нейроэндокринной гетерогенности депрессии позднего возраста с дифференциальной восприимчивостью, связанной со стрессом.
Респонденты LL оказались очень уязвимыми к стрессовым событиям, однако, только среди индивидуумов SS отмечалось повышение утреннего кортизола как биологического коррелята депрессии. Группа гетерозигот SL оказалась более устойчивой как к внешним воздействиям, так и к внутренним факторам, связанным со стрессом. Депрессия в анамнезе была также фактором риска для текущей депрессии только у респондентов LL. Следовательно, респонденты SS по-видимому, имеют связанную с кортизолом нейроэндокринную уязвимость к депрессии (которую можно назвать «эндогенной депрессией»), гомозиготы LL были более чувствительны к стрессовым событиям («реактивная депрессия») и с большей вероятностью имели рецидивы депрессии, тогда как SL гетерозиготы оказались более устойчивыми к обоим типам факторов.
Дальнейшее изучение взаимодействия между нейроэндокринными, генетическими и внешними факторами может дать нозологическое понимание клинических последствий. Вопрос о том, касается ли дифференциальная восприимчивость, связанная со стрессом, о которой сообщалось в данной работе, только депрессий позднего возраста и пожилых людей, которые с большей вероятностью накапливают стрессовые переживания и нарушения регуляции ГГН-оси (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось), еще предстоит решить.
Респонденты с чувствительным генотипом, которые уязвимы к развитию депрессии после неблагоприятного жизненного опыта, могут с большей вероятностью получить пользу от психотерапии/психологической коррекции, тогда как носители нечувствительного генотипа могут с большей вероятностью потребовать фармакологического вмешательства. Однако до настоящего времени клинические испытания, основанные на активации ГГН-оси стрессом и реакцией на кортикостероиды в сочетании с серотонинергическим антидепрессантом, давали противоположные результаты. Так, антиглюкокортикоидная терапия оказалась неэффективной у взрослых пациентов с хронической депрессией, резистентной к лечению, но эффективной у пациентов, не отобранных по признаку резистентности к лечению. Индивидуальная нейроэндокринная гетерогенность при депрессии может помочь объяснить клиническую неоднородность в ответ на лечение, так как носители гомозигот LL чаще имеют предшествующие эпизоды большой депрессии и, следовательно, испытывают резистентную депрессию. Несмотря на очевидную сложность эта область требует дальнейшего изучения, учитывая потенциал для понимания мишеней терапии и, что наиболее важно, результатов лечения пациентов.
Автор перевода: Черапкин Е.С.
Источники:
- Culverhouse RC, Saccone NL, Horton AC, Ma Y, Anstey KJ, Banaschewski T et al. Collaborative meta-analysis finds no evidence of a strong interaction between stress and 5-HTTLPR genotype contributing to the development of depression. Molecular Psychiatry 23 (1), pp. 133–142 (2018 Jan.).
- Ancelin M-L, Ryan J. 5-HTTLPR × stress hypothesis: is the debate over? Molecular Psychiatry 23 (11), pp. 2116–2117 (2018 Nov.).