Расстройства аутистического спектра (РАС) и умственная отсталость – это нарушения нервно-психического развития, манифестирующие уже в раннем возрасте. Один из ведущих факторов их возникновения – генетический: о высокой наследуемости РАС свидетельствуют близнецовые исследования. Повышена вероятность рождения ребёнка с аутизмом в семьях, где уже есть ребёнок с таким диагнозом, а также при наличии генетических нарушений у родителей. У 10–20 % детей с РАС природу расстройства позволяют прояснить генетические методы [1]. При клинически дифференцированных формах умственной отсталости, как правило, выявляются генетические нарушения. Примерно половина случаев тяжёлой и 65 % случаев лёгкой умственной отсталости наследственно обусловлены [2]. В связи с этим генетическое тестирование показано при любых случаях РАС и умственной отсталости [1, 2]. 

Siddharth Srivastava et al. [3] осуществили метаанализ исследований, анализирующих преимущество секвенирования экзома перед хромосомным микрочипированием в установлении редкого генетического заболевания у детей с нарушениями нервно-психического развития, в том числе с аутизмом и умственной отсталостью. Секвенирование экзома было эффективно в 36 % случаев. Если имели место аутистические синдромы (например, синдромом Ретта), эффективность возрастала до 50 % Эффективность хромосомного микрочипирования составила 15–20 %. 

Arthur Stefanski et al. [4] выполнили метаанализ эффективности полногеномного секвенирования у лиц с эпилепсией, аутизмом и умственной отсталостью, отобрав 103 исследования (количество респондентов – 32 331). Диагностическая эффективность генетического секвенирования составила 17,1 % для РАС и 28,2 % для умственной отсталости. 

Naushad Shaik Mohammad et al.[5] включили в метаанализ исследования ассоциаций гена MTHFR C677T и нарушений обмена гомоцистеина с РАС. У большинства детей из первой группы оказался повышен гомоцистеин в крови (9,67 ± 4,82 против 6,99 ± 3,21 мкмоль/л), а ген MTHFR был фактором риска РАС. Таким образом, авторы данной работы указывают роль на полиморфизмом генов обмена гомоцистеина в развитии РАС. 

Многие расстройства метаболизма, проявляющиеся пороками нервно-психического развития (вплоть до умственной отсталости), обусловлены генетически, например:

• Ризомелическая точечная хондродисплазия [6] возникает из-за мутаций гена РЕХ1, что можно верифицировать с помощью молекулярно-генетического исследования. 
• Церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии [7] развивается из-за дефекта в гене ABCD1, который кодирует пероксисомальные переносчики. В результате дефекта данного гена снижается активность ферментов пероксисом, и жирные кислоты накапливаются в плазме, клетках головного мозга и других органов. Для диагностики применяется молекулярно-генетический метод. 
• Метахроматическая лейкодистрофия [8] – следствие патологии гена ARSA. Интеллектуальные нарушения вызваны демиелинизацией аксонов и дендритов, разрушением олигодендроглиоцитов и шванновских клеток. Диагноз может быть подтвержден исследованиями ДНК. 
• Болезнь Ниманна – Пика [9] связана с мутацией гена SMPD1, снижающей активность фермента сфингомиелиназы. Для диагностики секвенируется ген SMPD1. 

В результате хромосомных нарушений, фенотипически проявляющихся интеллектуальным снижением и пороками развития внутренних органов, возникают синдромы Дауна, Уильямса, Клайнфельтера, Шерешевского – Тернера. Для их диагностики проводят хромосомные исследования. 

Раннее выявление болезней обмена способствует своевременному началу лечения и, следовательно, более благоприятному прогнозу для пациента. Однако в большинстве случаев существенно воздействовать на когнитивные функции не удается.

Таким образом, всем пациентам, демонстрирующим симптомы РАС и умственной отсталости, рекомендованы генетические исследования (например, секвенирование экзома). Они позволят установить к какой диагностической категории принадлежит заболевание, разработать реабилитационный маршрут пациента, отследить сопутствующие расстройства, а также определиться с прогнозом. 

Автор: Вирт К.О.

Редактор: Явлюхина Н. Н.

Автор идеи: Касьянов Е.Д.

Источники:

1. Ассоциация психиатров и психологов за научно-обоснованную практику. Клинические рекомендации. Расстройства аутистического спектра. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/594_1
2. Макаров И. В., Автенюк И. С. Клинические рекомендации. Умственная отсталость у детей и подростков. https://psychiatr.ru/download/4236?view=1&name=%D0%9A%D0%A0_%D0%A3%D0%BC%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F+%D0%9E%D1%82%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%BB%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B8+2019.pdf
3. Siddharth Srivastava et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet Med. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6831729/
4. Arthur Stefanski et al. Clinical sequencing yield in epilepsy, autism spectrum disorder, and intellectual disability: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7839709/
5. Naushad Shaik Mohammad et al. Clinical utility of folate pathway genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrum disorders. Psychiatr Genet. https://journals.lww.com/psychgenetics/Abstract/2016/12000/Clinical_utility_of_folate_pathway_genetic.5.aspx
6. Nancy E Braverman et al. Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata Type 1. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1270/#rcdp
7. Bela R Turk et al. X-linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies Int J Dev Neurosci. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31909500/
8. Jonathan B Rosenberg et al. Gene therapy for metachromatic leukodystrophy.  J Neurosci Res. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5027970/
9. Edward Schuchman et al. Types A and B Niemann-Pick disease. Mol Genet Metab. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5347465/