Выявление наследственной отягощённости в процессе клинического опроса – один из обязательных этапов диагностического процесса. Многие психические расстройства могут встречаться у нескольких членов семей в разных поколениях (Kendler K.S., Silberg J.L., Neale M.C. et al., 1991), а наличие сходных признаков заболевания у родственников больного может указывать на наследственный характер патологии. Этот факт способствовал проведению первых  фундаментальных генетических исследований в области психических расстройств.

 

Сегодня депрессия рассматривается как сложный биологический феномен, включающий дисрегуляцию нейро-эндокринно- иммунологических процессов (Maes M., Leonard B. et al., 2011), с явным наследственным предрасположением, где генетические факторы играют значительную роль в формировании, развитии и  клинических проявлениях депрессивных состояний  (Alhajji L., Nemeroff C.B., 2015).

 

Считается, что генетический риск развития таких мультифакториальных заболеваний, как депрессия, формируется за счет совместного (аддитивного) влияния множества генетических вариантов (генетических полиморфизмов) значительного числа генов (Hollands G., French D., Griffin S. et al., 2016). Генетический риск – «спектральный» популяционный феномен, каждый индивидуум в популяции имеет свой уровень генетического риска – от крайне низкого до крайне высокого. В рамках биопсихосоциальной модели патогенеза полигенных мультифакториальных заболеваний, к которым относится и депрессия, реализация генетического риска происходит в процессе взаимодействия трех доменов: биологического (генетического), личностного и социального, причем два последних также имеют свои уровни генетического контроля (Кибитов А.О., 2016). Индивидуальный уровень генетического риска является исходным и врожденным, а его реализация – переход вероятности заболевания в факт заболевания, происходит при совместном действии личностных и социальных факторов как «триггеров» или «модификаторов».

 

Семейные и близнецовые исследования депрессии

 

В результате проведения в 80-90-е годы прошлого столетия широкомасштабных эпидемиологических исследований по изучению распространённости психических расстройств и рисков их развития среди населения было обнаружено, что у индивидуумов с семейной отягощенностью, составляющих группу риска, вероятность развития депрессивных состояний увеличивается более, чем в 2 раза. Это дало возможность предположить, что такая семейная агрегация депрессии может иметь генетический  характер (Gottesman, I.I., Gould, T.D., 2003).

 

Результаты мета-анализа высококачественных семейных и близнецовых исследований  показали, что наследуемость депрессии находится в диапазоне от 31% до 42% (Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S., 2000). В другом крупномасштабном близнецовом исследовании наследуемость депрессии составила 38% (Kendler K.S., Gatz M., Gardner C.O., Pedersen N.L.. 2006). Кроме этого, получены данные о том, что потомство родителей с депрессией и коморбидным ей деструктивным расстройством поведения (ДРП), имели более высокие показатели распространенности как депрессии, так и ДРП, и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) по сравнению с потомством родителей, у которых наблюдалась только депрессия (Hirshfeld-Becker D.R., Petty C. et al, 2008).

 

Эпидемиологические исследования показывают более высокий уровень распространенности депрессии среди женщин (Weissman M.M., Bland R.C., 1996), что ставит вопрос о различии наследуемости депрессии в зависимости от пола, а также о различиях во влиянии одних и тех же генетических и средовых факторов на риск развития депрессии у мужчин и женщин.

 

Два основных исследования, которые рассматривали данные вопросы, имели сходные результаты (Kendler K.S., Gardner C.O., 2001; Flint J., Kendler K.S., 2014). Так, в обоих исследованиях наследуемость депрессии бала значительно выше у женщин, чем у мужчин (40% против 30% и 42% против 29% соответственно). Вероятно, при сравнимом уровне генетического влияния и формирования близких уровней генетического риска развития депрессии, фактор пола способствует большей вероятности манифеста депрессии, выступая сильным «триггером» генетического риска. Более того, половая принадлежность сама по себе является безусловной генетической детерминантой уровня константы, что может способствовать повышенному мультифакториальному риску формирования депрессии у женщин.

 

Клинический фенотип депрессивных состояний

 

Клинические исследования семей с повышенным риском развития депрессии также свидетельствуют о явной передаче депрессивных симптомов между поколениями. В частности, в исследовании 62 семей, которое длилось с 1982 по 2015 гг., было обнаружено, что биологические дети родителей с наличием депрессии имели двукратное увеличение риска возникновения данного расстройства, зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) и суицидальных мыслей по сравнению детьми, родители которых не страдали депрессивным расстройством. Более того, наиболее высокому риску развития депрессии подвержены потомки двух поколений, ранее страдавших от депрессии (Talati A., Weissman M.M., Hamilton S.P, 2013).

 

Предпринимались попытки описания особенностей клинического течения депрессивных состояний у пациентов, имеющих семейную отягощенность в отношении депрессии. Так, ранний дебют депрессии (в детском и подростковом возрасте) чаще регистрировался у пациентов, члены семей которых имели историю данного заболевания. Около 60% внуков из депрессивных семей, которым на момент исследования было около 12 лет, уже имели определенные психические нарушения в виде тревожных расстройств, что, по мнению авторов, могло являться ранним проявлением психопатологии детей из семей с отягощённым анамнезом по  депрессии. «Внесемейные» формы депрессии (т.е. депрессия наблюдалась только у родителей, а дедушки/бабушки здоровы) имели более низкую распространенность, а также более поздний возраст манифестации. Также было выявлено, что для пациентов с семейной отягощенностью в отношении депрессии характерно более тяжелое течение заболевания и более высокая частота рецидивов (Kendler K.S., Neale M.C., 1994).

 

Стоит отдельно отметить, что повышенная распространенность тревожных расстройств, предшествующих первому депрессивному эпизоду, среди внуков из семей с повышенным риском развития депрессии наблюдалась также у их родителей, когда они были того же возраста.  Факт того, что тревожные расстройства у детей из семей высокого риска развития депрессии выступают в качестве предшественника последующей депрессии позволяет предположить, что тревога может рассматриваться как ассоциированное с возрастом проявление единого основного патогенетического процесса (Ripke S., Wray N.R., 2013) и являться фактором риска развития депрессии в дальнейшем (Weissman M.M., Gammon G.D, 1986).

 

Молекулярно-генетические исследования депрессии

 

Для выявления конкретных генетических маркеров риска развития депрессии требуются очень большие выборки (более 10 000 пациентов и более 20 000 здоровых) и новые подходы к формированию валидных вариантов фенотипов депрессии. Например, в работе, которая считается самым большим исследованием депрессии методом полногеномного поиска ассоциаций на сегодняшний день (Hyde C.L., Nagle M.W., Tian C., 2016) были  изучены геномы 75607 лиц с клиническим диагнозом депрессия и геномы 231747 лиц без каких-либо депрессивных симптомов (все участники исследования имели европейское происхождение). Авторы обнаружили 17 независимых однонуклеотидных полиморфизмов (от англ. SNP, single-nucleotide polymorphism), достигших геномного уровня значимости (rs10514299, rs1518395, rs2179744, rs11209948, rs454214, rs301806, rs1475120, rs10786831, rs12552, rs6476606, rs8025231, rs12065553, rs1656369, rs4543289, rs2125716, rs2422321, rs7044150. Также важнейшим аспектом является не только клиническая, но и этническая гетерогенность популяций, что может объяснять конфликтность и низкий уровень реплицируемости результатов ассоциативных исследований.

 

Для  выявления «наследственных» форм депрессии наибольший интерес представляют молекулярно-генетические исследования в рамках семейных исследований депрессии, однако их количество невелико и они, как правило, опираются на небольшие выборки.

 

В рамках дизайна, включающего генетический анализ пациентов из семей с выраженной семейной отягощенностью по депрессии, что должно увеличивать шансы выявления генетических маркеров «наследственной» формы депрессии, не удалось подтвердить существенную роль функционального полиморфизма 5-HTTLPR в гене трансмембранного переносчика серотонина (Talati A., Weissman M.M., Hamilton S.P, 2013). Этот полиморфизм влияет на экспрессию гена трансмембранного переносчика серотонина и активно изучается в рамках генетических исследований депрессии и эффективности антидепрессантов, однако все больше доказательств подтверждают предположение, что этот полиморфизм имеет отношение к индивидуальной вариабельности на уровне реакции на стресс, но не к патогенезу депрессии.

 

Показана связь более высокого уровня депрессивных симптомов в подростковом возрасте с историей депрессии у матери при наличии А-аллеля полиморфизма rs53576 окситоцинового рецептора (Thompson S.M., Hammen C., Starr L.R., 2014). Также имеются данные, что полиморфизм rs33990840 гена рецептора аргенина-вазопресина 1B, участвующего в функционировании гипоталамо-гипофизарно надпочечниковой оси (ГГН-оси), связан с тревогой и депрессией у лиц с попытками суицида и семейной отягощенностью по депрессии (Ben-Efraim Y.J., Wasserman D., 2013).

 

Некоторое количество данных получено в рамках близнецовых исследований. Так, в одном близнецовом исследовании представлены доказательства влияния функционального полиморфизма Val66Met нейротрофического фактора мозга (англ. BDNF, brain-derived neurotrophic factor) и сопутствующих стрессорных событий на развитие депрессии (Chen J., Li X., McGue M., 2013).

 

При изучении уровня метилирования ДНК периферической крови в геномных локусах у монозиготных близнецов было выявлено, что гипометилирование интрона гена DEPDC7, важного регулятора каскадов передачи сигнала и нейропластичности,