Статьи

Материал подготовлен при поддержке Клиники психиатрии «Доктор САН» (Санкт-Петербург)

 

К резистентной шизофрении относят случаи пациентов, которые не достигают никакого улучшения после применения антипсихотиков разных видов в адекватной дозе на протяжении адекватного периода времени.

 

“Улучшение”, “виды антипсихотиков”, “адекватная доза”, “адекватная продолжительность” – все это можно понимать по-разному. В Японии резистентным признается пациент, который не смог набрать как минимум 41 балл по шкале “Глобальная оценка функционирования” (GAF) после того как были использованы как минимум два антипсихотика в дозе эквивалентной >600 мг/д хлорпромазина с длительностью курса более 4 недель.

 

Клозапин – единственный препарат, показавший эффективность при резистентной шизофрении. Серьезным побочным эффектом клозапина является агранулоцитоз. В Японии клозапин начали использовать в 2009 г., но освоение этого препарата проходит чрезвычайно медленно, по сравнению с другими странами. Из 700-800 тыс больных шизофренией в Японии 20-30 %, т. е. 150-250 тыс пациентов, резистентны к лечению,. И только лишь 3400 пациентов принимают клозапин (1-2 % пациентов с резистентной шизофренией). До введения в практику клозапина в Японии часто использовалась модифицированная ЭСТ.

 

Основные принципы лечения резистентной шизофрении

 

  1. Препарат выбора – клозапин.
  2. Нужно найти способ справиться с побочными эффектами клозапина.
  3. Для пациентов, которым не помогает клозапин, рекомендована модифицированная ЭСТ вместе с ламотриджином. Добавление других стабилизаторов настроения, противосудорожных препаратов, антидепрессантов или бензодиазепинов не рекомендуется.
  4. Если нет возможности принимать клозапин, рекомендуется модифицированная ЭСТ.
  5. Применение антипсихотиков, стабилизаторов настроения, противосудорожных препаратов, антидепрессантов или бензодиазепинов не рекомендуется в тех случаях, когда клозапин и модифицированная ЭСТ оказываются неэффективными.
  6. Можно перейти на другой антипсихотик, если прием клозапина невозможен, а прогноз при текущем лечении неблагоприятен. Если по-прежнему нет результата, рассмотрите возможность добавления второго антипсихотика.

 

Почему клозапин?

 

Нет доказательств того, что клозапин превосходит другие антипсихотики второго поколения в том, что касается улучшения симптомов, но есть доказательства его превосходства по сравнению с антипсихотиками первого поколения. Летальность при лечении клозапином низкая, и в особенности силен противосуицидный эффект. В том, что касается побочных действий, риск экстрапирамидной симптоматики при использовании клозапина низкий, но есть риск агранулоцитоза, в связи с чем следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. 

 

Что делать, если клозапин эффективен, но проявляются побочные эффекты?

 

Поскольку он действует на различные типы рецепторов, клозапин может вызывать широкий спектр побочных эффектов, в том числе агранулоцитоз, лейкоцитопению, миокардит/миокардиопатию, судороги, запор/кишечную непроходимость, увеличение веса, нарушение толерантности к глюкозе и гиперсаливацию.

 

Агранулоцитоз и миокардит могут возникнуть в любой момент во время лечения клозапином. Агранулоцитоз часто возникает в течение первых 18 недель лечения, а миокардит – в течение первых 3 недель.

 

При возникновении побочных эффектов дозу клозапина следует уменьшить или временно приостановить лечение, в зависимости от серьезности побочных эффектов. Однако бывают случаи, когда лечение клозапином в данной дозе следует продолжать даже при наличии побочных эффектов, если клозапин улучшает психиатрические симптомы пациента.

 

Известно очень мало исследований, показывающих эффективность клозапина в сочетании с фармакологической терапией, устраняющей его побочные эффекты. В Японии мало лекарств, которые можно использовать для этой цели. Большинство сообщений о комбинации клозапина с терапией побочных эффектов, являются либо отчетами о клинических случаях, либо обзорами таких отчетов и обсервационными исследованиями. Всегда следует иметь в виду, что существует вероятность возникновения побочных эффектов фармакологической терапии, направленной на устранение побочных эффектов клозапина.

 

Гематологические побочные эффекты

 

Доброкачественная нейтропения может наблюдаться в образце крови, взятом ранним утром, поэтому для подтверждения диагноза рекомендуется повторить забор крови в тот же день позднее. При доброкачественной нейтропении может быть полезна умеренная физическая активность. В качестве средства против нейтропении может использоваться литий. Тем не менее, прием лития не предотвращает агранулоцитоз. При появлении агранулоцитоза прием клозапина должен быть прекращен, а пациента следует направить к гематологу.

 

Миокардит/миокардиопатия

 

Критически важно выявить миокардит на ранней стадии. Сначала появляются симптомы похожие на проявления простуды (озноб, повышение температуры, миалгия, слабость) и симптомы расстройства пищеварения (потеря аппетита, тошнота, рвота), кардиологические симптомы появляются через несколько часов или несколько дней. В числе кардиологических симптомов тахикардия в покое, пальпитация, аритмия, боль в груди или симптомы сердечной недостаточности (необъяснимая усталость, одышка, тахипноэ). При появлении таких симптомов необходима консультация кардиолога.

 

До начала приема клозапина рекомендуется выполнение ЭКГ, оценка уровня тропонина Т и С-реактивного белка. Эти исследования следует выполнять каждую неделю в течение первых 4 недель приема клозапина.

 

Судороги

 

При появлении судорог нужно выяснить нет ли других возможных причин, помимо приема клозапина. Если судороги связаны с приемом клозапина, рекомендуется прием соответствующих антиконвульсантов. В качестве препарата первой линии часто используется вальпроевая кислота, но к ее применению следует относиться с осторожностью из-за повышения риска миокардита на ранних стадиях лечения. Можно использовать ламотриджин, топирамат и габапентин. Не следует использовать карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

 

Запор

 

Специфического лечения запора, связанного с клозапином, нет. Запор может привести к кишечной непроходимости, поэтому к этому побочному эффекту нужно относиться с вниманием и осторожностью. Одного опроса пациента недостаточно. Рекомендуются пальпации и аускультации живота, а также рентген при необходимости. Лечение первой линии при запоре, связанном с клозапином, – слабительные, например, оксид магния, и стимулирующие слабительные, например, сеннозиды. Кишечная непроходимость, которая может развиться из-за запора, представляет угрозу для жизни. При сильной боли в животе, вздутии, рвоте, необходима консультация гастроэнтеролога.  

 

Набор веса / нарушение толерантности к глюкозе

 

Если у пациента, принимающего клозапин, наблюдается набор веса или нарушение толерантности к глюкозе, ему может быть рекомендована коррекция диеты (сокращение углеводов) и физическая активность. Можно использовать метформин, но его эффективность в предотвращении диабета у пациентов, принимающих клозапин, не доказана. Есть данные о том, что одновременный прием клозапина и арипипразола приводит к потере веса, но такое лечение не рекомендуется в Японии, где основным методом является монотерапия клозапином.

 

Другие побочные эффекты

 

В числе других побочных эффектов клозапина чаще всего наблюдается гиперсаливация. Часто она проходит со временем и прежде чем предпринимать какие-то шаги нужно понаблюдать за состоянием пациента. Обычно гиперсаливация беспокоит по ночам. Эта проблема решается, если положить на подушку пациента полотенце. Есть данные о том, что при гиперсаливации помогают бипериден и гиосцина бутилбромид, но к их применению следует относиться с осторожностью из-за антихолинергических побочных эффектов.

 

Что добавить к клозапину, если эффект недостаточен?

 

ЭСТ, хотя результат будет неустойчивый. Может быть полезен ламотриджин. Не следует добавлять другие стабилизаторы настроения, противоэпилептические средства, антидепрессанты, бензодиазепины. Добавление вальпроевой кислоты на ранней стадии лечения клозапином повышает риск миокардита.

 

Незначительный эффект могут дать антипсихотики, но их добавление не одобряется японскими рекомендациями.

 

Если клозапин не принимается, может ли быть полезной модифицированная ЭСТ?

 

При лечении резистентной шизофрении модифицированная ЭСТ в комбинации с антипсихотиками может быть эффективной в том, что касается улучшения симптомов и снижения риска рецидива, поэтому эта комбинация рекомендуется в тех случаях, когда нет возможности принимать клозапин.

 

Что еще, помимо клозапина и ЭСТ, может помочь при резистентной шизофрении?

 

Эффективность сочетания антипсихотиков со стабилизаторами настроения, противосудорожными препаратами, антидепрессантами или бензодиазепинами не доказана. Если лечение антипсихотиком не помогает, а переход на клозапин невозможен, следует попробовать другой антипсихотик. В тех случаях, когда переход на другой антипсихотик затруднителен или не дает эффект, можно рассмотреть возможность приема антипсихотика вместе с клозапином.

 

Материал подготовлен при поддержке Клиники психиатрии «Доктор САН» (Санкт-Петербург)

 

Автор перевода: Филиппов Д. С.

 

Научная редактура: Касьянов Е. Д.

 

Источник: Japanese Society of Neuropsychopharmacology: “Guideline for Pharmacological Therapy of Schizophrenia”. Neuropsychopharmacol Rep. 2021; 41: 266-324