Сравнительный анализ ДНК человека и обыкновенного шимпанзе (Pan troglodytes) показал, что почти на 99% наши ДНК идентичны [2]. Но существует 49 сегментов человеческого генома, значительно отличающихся от аналогичных сегментов у эволюционных предков человека. Эти области не претерпевали больших изменений на протяжении всей эволюции позвоночных, но у человека за последние несколько миллионов лет темп их изменения в 70 раз превысил скорость мутации генома в целом.

 

Сообщения об обнаружении областей ускоренного развития человека (HAR-области, от английского Human accelerated regions, HARs) появились в августе 2006 года [1]. HAR-области могут содержать информацию об изменениях, приведших к эволюционному формированию человеческого мозга, развитию языка и абстрактного мышления. В данном обзоре будут рассмотрены те HAR-области, которые на данный момент являются наиболее перспективными для исследования в неврологии и психиатрии.

 

Зона HAR1 содержит два РНК-гена, HAR1R и HAR1F. Экспрессия этих генов наблюдается с седьмой по двенадцатую неделю внутриутробного развития плода в нейронах Кахаля-Ретциуса, где вместе с тем происходит выработка рилина, который отвечает за миграцию и правильное позиционирование новых нервных клеток в коре мозга [1]. HAR1 является примером наиболее быстрого темпа эволюционного изменения — из 118  пар оснований, составляющих эту область, 18 отличаются от аналогичного региона в геноме шимпанзе.

 

PTPRT (он же PTPrho, PTPρ и HAR9) кодирует рецепторный тип тирозин-протеинфосфатазы Т [3, 4, 5]. Известно, что PTPRT является сигнальной молекулой, которая регулируют различные клеточные процессы, включая рост клеток, дифференцировку, митотический цикл и онкогенную трансформацию. Есть версия, что PTPrho играет одну из ключевых ролей в процессе развития нервной системы, а также в качестве супрессора опухолей.

 

МРНК PTPrho (PTPRT) экспрессируется в развивающейся нервной системе [3, 4, 6]. Его экспрессия впервые наблюдается у эмбрионов Xenopus в развивающихся зрительных везикулах и в зарождающихся моторных и интернейронах спинного мозга [6]. Также экспрессия PTPrho (PTPRT) обнаруживается во внешнем ядерном или фоторецепторном слое и во внутреннем ядерном слое (INL) нервной сетчатки. Транскрипты PTPrho (PTPRT) также наблюдались в развивающейся коре и обонятельных луковицах [4].

 

PTPrho (PTPRT) экспрессируется в очень специфической подгруппе нейронов в коре мозжечка в слое гранулярных клеток. В частности, PTPrho (PTPRT) экспрессировался в постмиграционных гранулярных клетках долек 1-6 мозжечка [3]. У взрослых белок PTPrho экспрессируется исключительно в центральной нервной системе и локализуется в синапсах между нейронами [7]. Избыточная экспрессия дикого типа и каталитически неактивные мутантные формы PTPrho приводят к увеличению числа возбуждающих и ингибирующих синапсов в культивируемых нейронах in vitro. Нокдаун экспрессии PTPrho уменьшает количество синапсов в культивируемых нейронах. PTPrho взаимодействует в цис-положении с внеклеточными доменами нейролигинов и нейрексинов в синапсах [7]. Также известно, что активность PTPrho необходима для развития дендритов нейронов. Было обнаружено, что PTPrho регулирует рост дендритов путем дефосфорилирования тирозина 177 белка кластерной области точки останова (BCR) [8].

 

DMD кодирует дистрофин, который представляет собой цитоплазматический белок в форме палочки и жизненно важную часть белкового комплекса, который соединяет цитоскелет мышечного волокна с окружающим внеклеточным матриксом через клеточную мембрану. Этот комплекс известен как костамерный или дистрофин-ассоциированный белковый комплекс (DAPC). Его ген известен как DMD или HAR11. Многие мышечные белки, такие как α-дистробревин, синкойлин, синемин, саркогликан, дистрогликан и саркоспан, колокализуются с дистрофином в костамере.

 

Дефицит дистрофина был окончательно установлен в качестве одной из основных причин общего класса миопатий, которые в совокупности называют мышечной дистрофией. Большой цитозольный белок был впервые идентифицирован в 1987 году Луи М. Кункелем, [9], позже белок был проассоциирован с миодистрофией Дюшена.

 

Нормальная ткань скелетных мышц содержит небольшое количество дистрофина (около 0,002% от общего мышечного белка) [10], но его отсутствие (или аномальная экспрессия) приводит к сбою внутриклеточных сигнальных путей, следствие чего является некроз миофибрилл, а также прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость. Большинство пациентов с миодистрофией Дюшена становятся зависимыми от инвалидных колясок в раннем возрасте, а гипертрофия сердца приводит в итоге к преждевременной смерти в течение первых 30-ти лет жизни. 

 

Варианты (мутации) в гене DMD, которые приводят к выработке слишком малого или дефектного, внутренне укороченного, но частично функционального белка дистрофина, приводят к проявлению гораздо более мягкого дистрофического фенотипа у пораженных пациентов, что, в свою очередь, приводит к заболеванию, известному как миодистрофия Беккера. В некоторых случаях фенотип пациента таков, что эксперты могут по-разному решить, следует ли пациенту поставить диагноз миодистрофии Дюшена или миодистрофии Беккера. 

 

PPARGC1A – Активируемый пролифератором пероксисомы гамма-коактиватор 1-альфа (PGC-1α) представляет собой белок, который у человека кодируется геном PPARGC1A (он же HAR20) [14].  PGC-1α является транскрипционным коактиватором, который регулирует гены, участвующие в энергетическом обмене. Это главный регулятор митохондриального биогенеза [12] [13] [14]. PPARGC1A был задействован в качестве потенциальной терапии болезни Паркинсона, обеспечивающей защитное воздействие на метаболизм митохондрий [15].

 

Более того, недавно были идентифицированы специфичные для мозга изоформы PGC-1альфа, которые могут играть роль в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз [16] [17]. Массажная терапия, по-видимому, увеличивает количество PGC-1α, что приводит к образованию новых митохондрий [18] [19] [20].

 

AUTS2 – активатор транскрипции и регулятор развития, представляет собой белок, который у человека кодируется геном AUTS2, также известен как HAR31. Этот ген вовлечен в развитие нервной системы и, вероятно, в ряд неврологических расстройств, включая расстройства аутистического спектра, умственную отсталость и задержку развития. Мутации в этом гене также были связаны с некоторыми соматическими расстройствами, такими как острый лимфобластный лейкоз, старение кожи, ранняя андрогенная алопеция и некоторые виды рака. Альтернативный сплайсинг приводит к множественным вариантам транскрипции, кодирующим разные изоформы [21].

 

Neuronal PAS domain protein 3 (нейронный PAS-доменный белок 3) — транскрипционный фактор с преобладанием экспрессии в головном мозге. NPAS3 входит в генетическую область HAR21 [22]. Нарушение структуры NPAS3, вызванное хромосомной транслокацией, было отмечено в 2003 году у одной семьи, страдающей шизофренией [2]. Ген NPAS3 может быть связан с психическими заболеваниями и трудностями в обучении [23][24]. В генетическом исследовании, проведенном в 2008 году, было показано, что взаимодействие гаплотипов в локусе NPAS3 влияет на риск развития шизофрении и биполярного расстройства [25].

 

Мыши с недостатком белков NPAS1 и NPAS3 демонстрируют морфологические и поведенческие нарушения, типичные для мышиных моделей психозов [26]. В частности, у этих мышей было отмечено снижение экспрессии рилина, обычно обнаруживаемое посмертно у пациентов с шизофренией и психотической формой биполярного расстройства. По данным другого фармакогенетического исследования, реакция больных шизофренией на новый антипсихотик илоперидон была наиболее сильно ассоциирована с полиморфизмами гена NPAS3 [27]. По данным ещё одного исследования, мышиный ген NPAS3 является гомологом гена trachealess (“без трахеи”) мушки Drosophila, и может играть важную роль в формировании и поддержании работы лёгких [28].

 

Автор текста: Коровин А.С.

 

Источники:

 

  1.  Pollard K. et. al.(2006) An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Advanced electronic publishing. Nature. 443(7108):167-72. PMID 16915236
  2. Discovery of Human Inversion Polymorphisms by Comparative Analysis of Human and Chimpanzee DNA Sequence Assemblies Lars Feuk, Jeffrey R MacDonald, Terence Tang, Andrew R Carson, Martin Li, Girish Rao, Razi Khaja, Stephen W Scherer  Published: October 28, 2005https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0010056
  3. McAndrew PE, Frostholm A, Evans JE, Zdilar D, Goldowitz D, Chiu IM, Burghes AH, Rotter A (Mar 1998). “Novel receptor protein tyrosine phosphatase (RPTPrho) and acidic fibroblast growth factor (FGF-1) transcripts delineate a rostrocaudal boundary in the granule cell layer of the murine cerebellar cortex”. J Comp Neurol. 391 (4): 444–55. doi:10.1002/(SICI)1096-9861(19980222)391:4<444::AID-CNE3>3.0.CO;2-0. PMID 9486824.
  4. McAndrew PE, Frostholm A, White RA, Rotter A, Burghes AH (Jan 1999). “Identification and characterization of RPTP rho, a novel RPTP mu/kappa-like receptor protein tyrosine phosphatase whose expression is restricted to the central nervous system”. Brain Res Mol Brain Res. 56 (1–2): 9–21. doi:10.1016/S0169-328X(98)00014-X. PMID 9602027.
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=11122
  6. Johnson KG, Holt CE (2000). “Expression of CRYP-alpha, LAR, PTP-delta, and PTP-rho in the developing Xenopus visual system”. Mech Dev. 92 (2): 291–4. doi:10.1016/S0925-4773(99)00345-7. PMID 10727868.
  7. Lim SH, Kwon SK, Lee MK, Moon J, Jeong DG, Park E, et al. (2009). “Synapse formation regulated by protein tyrosine phosphatase receptor T through interaction with cell adhesion molecules and Fyn”. EMBO J. 28 (22): 3564–78. doi:10.1038/emboj.2009.289. PMC 2782100. PMID 19816407.
  8.  Park AR, Oh D, Lim SH, Choi J, Moon J, Yu DY, et al. (2012). “Regulation of dendritic arborization by BCR Rac1 GTPase-activating protein, a substrate of PTPRT”. J Cell Sci. 125(Pt 19): 4518–31. doi:10.1242/jcs.105502. PMID 22767509.
  9. Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM (December 1987). “Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus”. Cell. 51 (6): 919–28. doi:10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID 3319190.
  10. Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM (December 1987). “Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus”. Cell. 51 (6): 919–28. doi:10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID 3319190.
  11. Esterbauer H, Oberkofler H, Krempler F, Patsch W (Feb 2000). “Human peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1 (PPARGC1) gene: cDNA sequence, genomic organization, chromosomal localization, and tissue expression”. Genomics. 62 (1): 98–102. doi:10.1006/geno.1999.5977. PMID 10585775.
  12. Valero T (2014). “Mitochondrial biogenesis: pharmacological approaches”. Curr. Pharm. Des. 20 (35): 5507–9. doi:10.2174/138161282035140911142118. PMID 24606795. Mitochondrial biogenesis is therefore defined as the process via which cells increase their individual mitochondrial mass [3].
  13. Sanchis-Gomar F, García-Giménez JL, Gómez-Cabrera MC, Pallardó FV (2014). “Mitochondrial biogenesis in health and disease. Molecular and therapeutic approaches”. Curr. Pharm. Des. 20 (35): 5619–5633. doi:10.2174/1381612820666140306095106. PMID 24606801
  14. Dorn GW, Vega RB, Kelly DP (2015). “Mitochondrial biogenesis and dynamics in the developing and diseased heart”. Genes Dev. 29 (19): 1981–91. doi:10.1101/gad.269894.115. PMC 4604339. PMID 26443844.
  15. Zheng B, Liao Z, Locascio JJ, Lesniak KA, Roderick SS, Watt ML, Eklund AC, Zhang-James Y, Kim PD, Hauser MA, Grünblatt E, Moran LB, Mandel SA, Riederer P, Miller RM, Federoff HJ, Wüllner U, Papapetropoulos S, Youdim MB, Cantuti-Castelvetri I, Young AB, Vance JM, Davis RL, Hedreen JC, Adler CH, Beach TG, Graeber MB, Middleton FA, Rochet JC, Scherzer CR (October 2010). “PGC-1{alpha}, A Potential Therapeutic Target for Early Intervention in Parkinson’s Disease”. Sci Transl Med. 2 (52): 52ra73. doi:10.1126/scitranslmed.3001059. PMC 3129986. PMID 20926834.
  16. Soyal SM, Felder TK, Auer S, Hahne P, Oberkofler H, Witting A, Paulmichl M, Landwehrmeyer GB, Weydt P, Patsch W (2012). “A greatly extended PPARGC1A genomic locus encodes several new brain-specific isoforms and influences Huntington disease age of onset”. Human Molecular Genetics. 21 (15): 3461–73. doi:10.1093/hmg/dds177. PMID 22589246.
  17. Eschbach J, Schwalenstöcker B, Soyal SM, Bayer H, Wiesner D, Akimoto C, Nilsson AC, Birve A, Meyer T, Dupuis L, Danzer KM, Andersen PM, Witting A, Ludolph AC, Patsch W, Weydt P (2013). “PGC-1α is a male-specific disease modifier of human and experimental amyotrophic lateral sclerosis”. Human Molecular Genetics. 22 (17): 3477–84. doi:10.1093/hmg/ddt202. PMID 23669350.
  18. Crane JD, Ogborn DI, Cupido C, Melov S, Hubbard A, Bourgeois JM, Tarnopolsky MA (February 2012). “Massage therapy attenuates inflammatory signaling after exercise-induced muscle damage”. Sci Transl Med. 4 (119): 119ra13. doi:10.1126/scitranslmed.3002882. PMID 22301554.
  19. Brown, Eryn (2012-02-01). “Study works out kinks in understanding of massage”. Los Angeles Times.
  20.  “Videos | The Buck Institute for Research on Aging”. Buckinstitute.org. Retrieved 2013-10-11.
  21. “Entrez Gene: AUTS2, activator of transcription and developmental regulator”. Retrieved 2017-09-12.
  22. Pollard KS, Salama SR, Lambert N, Lambot MA, Coppens S, Pedersen JS, Katzman S, King B, Onodera C, Siepel A, Kern AD, Dehay C, Igel H, Ares M, Vanderhaeghen P, Haussler D (Sep 2006). “An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans”. Nature. 443 (7108): 167–72. doi:10.1038/nature05113. PMID 16915236.
  23.  Pickard BS, Malloy MP, Porteous DJ, Blackwood DH, Muir WJ. (2005) Disruption of a brain transcription factor, NPAS3, is associated with schizophrenia and learning disability.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005 Jul 5;136(1):26-32. PMID 15924306
  24. Pickard BS, Pieper AA, Porteous DJ, Blackwood DH, Muir WJ. The NPAS3 gene–emerging evidence for a role in psychiatric illness. Ann Med. 2006;38(6):439-48. PMID 17008307
  25. Pickard B.S., Christoforou A., Thomson P.A., Fawkes A., Evans K.L., Morris S.W., Porteous D.J., Blackwood D.H., Muir W.J. Interacting haplotypes at the NPAS3 locus alter risk of schizophrenia and bipolar disorder (англ.) // Mol. Psychiatry (англ.)русск. : journal. — 2008. — DOI:10.1038/mp.2008.24. — PMID 18317462.
  26. Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, Wu X, Estill SJ, Han T, Diaz-Arrastia R, Brunskill EW, Potter SS, McKnight SL. Behavioral and regulatory abnormalities in mice deficient in the NPAS1 and NPAS3 transcription factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 14;101(37):13648-53. Epub 2004 Sep 3. PMID 15347806 Free Full Text
  27. Lavedan C., Licamele L., Volpi S., et al. Association of the NPAS3 gene and five other loci with response to the antipsychotic iloperidone identified in a whole genome association study (англ.) // Mol. Psychiatry (англ.)русск. : journal. — 2008. — June. — DOI:10.1038/mp.2008.56. — PMID 18521090.
  28. NPAS3 is a trachealess homolog critical for lung development and homeostasis. Zhou S, Degan S, Potts EN, Foster WM, Sunday ME. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul 14;106(28):11691-6. Epub 2009 Jul 6. PMID 19581591