За последний год было опубликовано множество исследований, подтвердивших, что флувоксамин у пациентов с COVID-19 на треть снижает риск госпитализации, а также значимо снижает риск смерти у лиц с тяжёлой формой данного заболевания. Опубликованные исследования базировались на гипотезе, что флувоксамин воздействует на рецепторы Sigma-1 (S1R), влияя на выработку цитокинов и ослабляя воспаление, вызванное SARS-CoV-2.
Однако в медицинском сообществе до сих пор возникают вопросы: как именно антидепрессант может помочь при вирусном заболевании? Откуда стало известно про его противовоспалительные свойства? Как оказалось, такому успешному проведению клинических испытаний по лечению пациентов с COVID-19 способствовали фундаментальные исследования сепсиса на мышиных моделях, где в качестве противовоспалительного агента использовался флувоксамин.
Мы разобрались в теме и подготовили обзор исследования Rosen DA et al., благодаря которому раскрылись противовоспалительные свойства флувоксамина и были проведены его первые клинические испытания у пациентов с COVID-19.
Общие понятия о воспалении при сепсисе
Сепсис – это жизнеугрожающее осложнение инфекционного заболевания, при котором системное воспаление повреждает сосудистую систему, что приводит к гипоперфузии тканей и полиорганной недостаточности. Учёные до сих пор находятся в поиске эффективного лечения данного критического состояния. Одной из потенциальных целей противовоспалительного лечения рассматривается эндоплазматический ретикулум (ЭР), который может выступать в качестве регулятора воспалительной сигнализации и ответа иммунных клеток на различные стимулы.
Фермент IRE1 (Inositol-Requiring Enzyme 1α/инозитол-реактивирующий фермент 1α) играет важную роль в изменении экспрессии генов в ответ на стрессовые сигналы ЭР и активируется липополисахаридом (ЛПС) клеточной стенки бактерий. IRE1 регулирует продукцию воспалительных цитокинов посредством эндонуклеазной активности, транскрипционной регуляции и контроля клеточных сигнальных путей. Учитывая значительный потенциал IRE1 для модуляции воспаления, существует интерес к таргетингу IRE1 для получения терапевтического эффекта. Рецептор Sigma-1 (S1R) – это повсеместно экспрессируемый шаперонный белок ЭР, ассоцииорванный с IRE1 во время стресса. По данным литературы, воздействие на S1R влияет на иммунные клетки и продукцию цитокинов in vitro, а многие лиганды S1R используются в клинической практике, что делает S1R привлекательной терапевтической мишенью.
Флувоксамин – противовоспалительный агент?
Rosen DA et al. в своем исследовании определили S1R как критический регулятор воспаления, вызванного IRE1 и ЛПС. Согласно результатам, дефицит S1R мощно усиливает выработку воспалительных цитокинов в зависимости от активности IRE1 и снижает выживаемость в моделях воспаления и септического шока у мышей. Мыши, лишенные S1R, быстро погибают от гиперцитокинемии. Напротив, принудительная экспрессия S1R может ослабить воспалительный ответ на ЛПС. Авторы обнаружили, что S1R ограничивает эндонуклеазную активность датчика стресса ЭР IRE1 и экспрессию цитокинов, но не ингибирует классические воспалительные сигнальные пути. Однако до сих пор мало что известно о факторах, которые модулируют степень сигнализации IRE1 во время воспаления. Здесь мы определяем S1R как регулятор функции эндонуклеазы IRE1 во время воспаления, вызванного ЛПС. S1R и IRE1 могут связываться как в базовом состоянии, так и после стимуляции ЛПС, что позволяет предположить, что S1R обладает уникальными возможностями для чувствительного контроля активности IRE1. Мы предполагаем, что S1R может рассматриваться как возможный альтернативный путь модуляции сигнала IRE1. Авторы сообщают, что полностью не выяснили механизм, посредством которого S1R контролирует IRE1. Возможно, понимание взаимодействия S1R и его эндогенных лигандов, поможет ответить на этот открытый вопрос.
Флувоксамин, антидепрессант с высоким сродством к S1R, защищает мышей от летального септического шока и обладает противовоспалительным действием для человека. Чтобы оценить, может ли использование флувоксамина в качестве лиганда S1R подавлять воспаление в клетках человека, Rosen DA et al. стимулировали периферическую кровь здоровых доноров ex vivo ЛПС (10 нг/мл) в присутствии или отсутствии флувоксамина (20 мкМ) и измеряли продукцию медиаторов воспаления с помощью мультиплексного анализа. Флувоксамин значительно снижал ЛПС-индуцированную продукцию IL-6 (p<0,01), IL-1β (p<0,05) и IL-12 p40 (p<0,01), а также снижал продукцию IL-8 в клетках всех анализируемых доноров. Эти данные свидетельствуют о наличии противовоспалительного действия этого лиганда S1R.
Таким образом, Rosen DA et al. идентифицировали ЭР-резидентный белок сигма-1 рецептор (S1R) как важный ингибитор выработки цитокинов в доклинической модели септического шока. Используя животные модели воспаления и сепсиса, Rosen DA et al. продемонстрировали, что S1R играет роль в сдерживании воспалительного ответа и является возможной терапевтической мишенью при септическом шоке. Кроме того, лиганд S1R флувоксамин может повысить выживаемость в мышиных моделях воспаления и сепсиса и подавить воспалительный ответ в клетках периферической крови человека. Терапевтическое использование S1R обладает уникальными возможностями для контроля активности IRE1 во время воспаления. Авторы сообщают, что еще многое предстоит узнать о флувоксамине и других селективных ингибиторах обратного захвата серотонина при воспалении.
На российском рынке флувоксамин можно найти под торговыми наименованиями Феварин (оригинальный препарат) и Рокона (более доступный аналог). Имеются противопоказания. Перед назначением, пожалуйста, ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению препарата.
Автор перевода: Долина А. А.
Редактор: Касьянов Е.Д.
Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728287/
Для цитирования: Rosen DA, Seki SM, Fernández-Castañeda A, Beiter RM, Eccles JD, Woodfolk JA, Gaultier A. Modulation of the sigma-1 receptor-IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis. Sci Transl Med. 2019 Feb 6;11(478):eaau5266. doi: 10.1126/scitranslmed.aau5266. Erratum in: Sci Transl Med. 2019 Mar 27;11(485): PMID: 30728287; PMCID: PMC6936250.