Нейроонтогенетические истоки шизофрении в потемках геномной медицины

Статьи

 

Статья Daniel R. Weinberger в введении журнала World Psychiatry

 

Представления о дебюте шизофрении задолго до манифестации клинических завершенных синдромов восходит к учениям Крепелина, который предложил теорию о том, что девиантное поведение подростков, которые позднее обнаруживали феномены dementia praecox, является проявлением болезни в тот (пубертатный) период. В 20-е годы профессор психиатрии и невропатологии Гарварда, E.Southard, интерпретировал найденные им нейропатологические изменения в ткани головного мозга больных шизофренией как исходную точку патогенеза. Влиятельный бостонский невропатолог и психиатр L.Bender в 1940-х назвал шизофрению «врожденной энцефалопатией». В 60-е годы в Университете Калифорнии в Лос-Анжелесе B.Fish начал серию значимых исследований групп риска среди детей, в ходе которых выделил неврологическую «недоразвитость» как отличительную особенность таких пациентов в раннем детском возрасте.

 

В 1986 году в статье под названием «Патогенез шизофрении: нейроонтогенетическая теория»1 я тщательно обдумывал вышеописанные идеи в контексте двух традиционных принципов неврологии: нейроанатомическая локализация функции и клиническое значение созревания мозга. Также я доказывал, что шизофреническое «поражение» возникает еще в раннем возрасте, захватывая нейронные сети, и не имеет единого этиологического фактора, и эта самая биологическая гетерогенность индивидуально отражается на течении патологического процесса.

 

Я предпринял попытку развить эту тему год спустя в статье «Вклад нормального развития головного мозга в патогенез шизофрении»2, утверждая, что патология, ассоциированная с шизофренией может появиться в период раннего детства, но в то же время это – недостаточное обоснование болезненного состояния, развивающегося в последствии. Я подчеркнул определяющую роль развития мозга в клинической картине психоза и предположил, что в шизофрении уникален не патогенез или этиология, но связь патологии с созреванием систем головного мозга.

 

Кроме того, я выдвинул провокационное предположение, что патология при шизофрении «не определяет конкретный эпизод или болезнь целиком, но является одной из точек приложения онтогенетического спектра, в который по генетическим или каким-либо другим причинам попадет 0,5% населения». Другими словами, шизофрения не является болезнью в общем понимании этого слова, она отражает количественный психологический дефицит, образовавшийся в ходе развития, некий «каркас, который, судя по всему, передается по наследству».

 

Связь специфических генов с шизофренией позволила более детально подойти к теме, обсуждавшейся мной и P. Levitt в 2011 году.3 Исследования структуральных хромосомальных дефектов, например, при велокардиофациальном синдроме, синдроме Кляйнфельтера или делеции NRXN1, продемонстрировали многообразие клинических проявлений («плейотропию»), ассоциированных с каждым из этих генетических факторов, как в случаях шизофрении, аутизма или отставания в интеллектуальном развитии. И поскольку шизофрения – не просто какие-то индивидуальные особенности, а выставляемый диагноз, мы решили, что не стоит рассматривать шизофрению как болезнь, а, скорее, как особое состояние, как особый вариант нейроонтогенеза и функций мозга, обусловленных альтернативной траекторией его развития, как при аутизме или умственной отсталости. Более детальное понимание генетики и эпигенетики привело к осознанию, что шизофрения представляет собой онтогенетический континуум, наравне другими нарушениями поведения, начинающимися в детстве, включая аутизм, умственную отсталость и эпилепсию, возникших, возможно, в результате наложения биологических факторов риска в разной их комбинации. При этом для шизофрении характерно наименьшее генетическое «искажение» по сравнению с другими нарушениями развития. Мы экспроприировали концепции C.Waddington в дальнейших предположениях о том, что подобно продвижению индивида по его траектории развития, «малейшие изменения курса, начиная с ранней клеточной дифференцировки и формирования микросхем, потенцируются и усложняются по мере созревания фенотипической результирующей и включения в цепь все более  сложных функций». Мы предположили, что при шизофрении имеются отклонения на молекулярном уровне, которые приводят к задержке созревания механизмов по регулированию кортикальных микросхем, которые включают в себя взаимодействие глутамата и ГАМК-нейронов (что сейчас относят к «балансу нервных процессов»).

 

В качестве подспорья к этому мнению, я нашел статью Owen и O’Donovan4, которая оказалась очень своевременной и информативной. Эти ученые были в авангарде эпохи знаменательных исследований в области генетики, основанных на быстро развивающихся молекулярных технологиях изучения генетической изменчивости и возможности использования больших выборок и контрольных групп, сформированных группами ученых, обменивающихся данными через международные научно-исследовательские центры. Результаты этой работы навсегда изменили внешний облик исследований в психиатрии, сделав из изначально исключительно феноменологической дисциплины по-настоящему научную с объективными взглядами на этиопатогенетические механизмы.

 

Ключевая тема обсуждения – представление о нейроонтогенетическом градиенте, биологическом и генетическом перекресте между шизофренией и другими нейроонтогенетическими расстройствами, такими как аутизм, СДВГ, умственная отсталость и эпилепсия. Эта активно развивающаяся идея в настоящий момент подкреплена доказательствами о сравнительно редких, но предположительно патогенных генах и геномных областях, связанных с каждым из вышеописанных синдромов, при этом груз патогенной изменчивости был выше при умственной отсталости, чем при аутизме,  а при аутизме – больше, чем при шизофрении.

 

Это потенциально выдающиеся открытия. Также примечательно, что общие генетические ассоциации этих расстройств захватывают большую часть генома, обусловливая множество разнородных вариантов генетических факторов риска. В целом, согласно выводам исследования, результаты демонстрируют вовлеченность онтогенетического «искажения» в развитие нейроонтогенетических расстройств. При этом, чем сильнее искажение, тем сильнее воздействие на функциональность и адаптацию. Однако, не совсем согласуется с этой точкой зрения совпадения между распространенными вариантами генов и спектром расстройств, связанных с нарушениями развития. Последние данные говорят о том, что большую часть генетического риска шизофрении составляют распространенные варианты генов, и совпадения между традиционными нейроонтогенетическими расстройствами, например, умственной отсталостью и аутизмом не столь выражены5.

 

Не менее важно отметить, что участие генетических компонентов в развитии заболеваний, начинающихся в раннем возрасте, хоть и значимо, но все равно не определяет шизофрению как нейроонтогенетическое заболевание. Более однозначное исследование этой вероятности – анализ дифференциальной экспрессии генов, ассоциированных с шизофренией и другими нейроонтогенетическими заболеваниями, в мозге плода и новорожденного. В исследовании Jaffe et al6 установлено, что экспрессия генов, ассоциированных с шизофренией, аутизмом и умственной отсталостью наиболее выражена в период эмбриогенеза, в то время как экспрессия генов, ассоциированных с БАР и нейродегенеративными заболеваниями более выражена после рождения.

 

Авторы GWAS-исследования неожиданно для себя выявили, что эпигенетические изменения, связанные с эмбриогенезом, содержат обогащенные геномные локусы, ассоциированные с шизофренией, и эпигенетические изменения в головном мозге также связаны с фетальными эпигенетическими маркерами и ассоциированы с манифестом болезни7. Эпигенетические изменения в мозге в период начала шизофрении и после смерти пациентов не были обогащены указанными локусами. Эти неожиданные результаты наводят на мысль о роли как генетических, так и экзогенных (средовых) компонентов риска шизофрении; по крайней мере ясно, что эпигенетические маркеры в мозге пациентов с шизофренией преимущественно связаны с эмбриогенезом.

 

Тем не менее, все эти данные по-прежнему косвенно указывают на нейроонтогенетические истоки шизофрении. Возможно, неопровержимым доказательством послужат недавние данные о том, что внушительная часть локусов, воспроизведенных в ходе GWAS исследований, ассоциированных с шизофренией, напрямую влияет на плацентарное благополучие и могут вызывать осложненную беременность, что является общеизвестным фактором риска шизофрении8. Эти знания, вероятно, могут быть полезны для формирования стратегий профилактики на ранних этапах жизни.

 

Наконец, в недавней провокационной и значимой публикации Boyle et al9 утверждалось, что “множество сложных признаков, под воздействием огромного количества различных вариантов небольших эффектов, потенциально вовлекают в процесс большинство регуляторных модификаций, тропных к ткани, значимой для заболевания”. Авторы считают, что риск развития заболевания по большей части обусловлен генами, не имеющими прямого отношения к болезни, но выступающими в роли модификаторов более глубоких фундаментальных биологических процессов, вероятно, связанных с генетическим фоном и средовым опытом. Это предположение – отголосок к вопросу, являются ли психические заболевания “заболеваниями”, или же это разнообразные варианты нейроонтогеза, которые определенным образом экспрессируются в определенном средовом контексте и основаны на генетическом фоне, развитии и опыте.

 

И если это так, то основная проблема здравоохранения – не в определении теории наследственности, но в определении функционального состояния мозга тогда, когда это наиболее важно.

 

Перевод на русский язык организован Советом молодых ученых Российского общества психиатров при поддержке Всемирной психиатрической ассоциации. 

 

Основная статья: Daniel R. Weinberger. The neurodevelopmental origins of schizophrenia in the penumbra of genomic medicine. . 2017 Oct; 16(3): 225–226.

 

Подготовили: Пальчикова Е.И., к.м.н. Захарова Н.В

 

Библиография:

 

  1. Weinberger DR. In: Nasrallah HA, Weinberger DR (eds). The neurology of schizophrenia. Amsterdam: Elsevier, 1986:397-406.
  2. Weinberger DR. Arch Gen Psychiatry 1987;44:660-9.
  3. Weinberger DR, Levitt P. In: Weinberger DR, Harrison PE (eds). Schizophrenia, 3rd ed. Oxford: Wiley-Blackwell, 2011:393-412.
  4. Owen MJ, O’Donovan MC. World Psychiatry 2017;16:227-35.
  5. Cross Disorders Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Nat Genet 2013;45:984-94.
  6. Jaffe AE, Gao Y, Deep-Soboslay A et al. Nat Neurosci 2016;1:40-7.
  7. Jaffe AE, Shin J, Collado-Torres L et al. Nat Neurosci 2015;1:154-61.
  8. Ursini G, Punzi G, Chen Q et al. http://biorxiv.org/content/early/2017/06/ 07/147207.
  9. Boyle EA, Li YI, Prichard JK. Cell 2017;169:1177-86