Статьи

 

Вторая беседа из книги Дэвида Хили “Психофармакологи” (D. Healy “The Psychopharmacologists” 1996, Chapman & Hall) – интервью с Джулиусом Аксельродом (1912-2004), американским биохимиком, лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине (1970 г.) за “открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации”. Аксельрод с коллегами по лаборатории заложил основы современной фармакокинетики, фармакодинамики и  биологической психофармакологии. Открытие механизмов обратного захвата аминов сделало возможным появление нового поколения антидепрессантов. Интервью записано Д. Хили в июне 1994 г. в Вашингтоне.

 

Возможно, вам будет интересно, что я начинал свои занятия психофармокологией с изучения обратного захвата серотонина в тромбоцитах, и сразу же наткнулся на ваши работы, поэтому мне хотелось бы услышать о том, как все это произошло – как вы пришли к идее обратного захвата аминов. Наверное, мы можем начать с того, как вы пришли в эту научную сферу, а потом перейдем к тому, что вы сделали.

 

Я родился в Нью-Йорке в семье иммигрантов. Семья мамы приехала из Вены, а семья папы из Польши. Я вырос в Нижнем Ист-сайде в Нью-Йорке. В то время там было еврейское гетто. В начале века был огромный наплыв иммигрантов.

 

Я родился в 1912 году и вырос в нищем, хотя и очень красочном и оживленном районе с идишской культурой. Мои родители были бедны. Они плохо читали, по крайней мере, по-английски. Они принадлежали идишской культуре. Я ходил в государственную школу, где учились разные дети. Одни были почти неграмотными, другие – грамотные, некоторые попали в тюрьму, некоторые стали довольно приличными людьми.

 

Потом я пошел в старшую школу Сьюард-парк в Нижнем Ист-Сайде. Я хотел пойти в старшую школу Стайвесант Хай, куда ходили одаренные дети, но не получилось.

 

Почему?

 

Не знаю. Я просто был недостаточно хорош для нее. Школа, в которую я пошел, была не так уж и плоха. У нее много интересных выпускников, в основном творческие люди – актеры Зеро Мостел, Уолтер Маттау, Тони Кертис и композитор Сэмми Кан – но не великие ученые.

 

Я очень много читал в молодости. Все виды книг. Были две книги, которые заинтересовали меня сильнее всего и дали мне почувствовать, кем бы я хотел быть, – “Эрроусмит” Синклера Льюиса и “Охотники за микробами” Поля де Крюи, в которой шла речь о жизни бактериологов Пастера, Росса и подобных им людях, и о том, как они делали свои открытия.

 

Мне хотелось стать врачом-исследователем. Я пошел учиться в бесплатный Городской колледж Нью-Йорка. Если бы его не было, не думаю, что мог бы позволить себе обучение в колледже. В Городском колледже был строгий отбор. Нужно было иметь высокие оценки. Думаю, что это сильно повлияло на состав его студентов, которые были в основном евреи. У колледжа был очень высокий интеллектуальный уровень, среди его выпускников девять нобелевских лауреатов.

 

Там учились бедные дети, но очень умные. Когда я окончил Городской колледж, я подал документы в несколько медицинских школ, но не смог попасть ни в одну. В то время существовали квоты для евреев; многие из них были очень умными и получалось, что на ограниченное количество мест претендовало слишком много евреев. Я не был в высшем эшелоне. Мои оценки были хорошими, но они не были исключительно хороши. 

 

Я окончил Городской колледж в 1933 году, в самый разгар Великой Депрессии. Рабочих мест было очень мало, и я сдал экзамен, чтобы получить работу на почте. В то же время мне предложили работать в лаборатории Нью-Йоркского Университета и помогать довольно известному биохимику К. Г. Фальку, за 25 долларов в месяц. Мне предложили должность на почте и я должен был принять судьбоносное решение. Я решил пойти на работу в лабораторию. Это решение было очень важным для меня. Я помогал доктору Фальку в его исследованиях ферментов в злокачественных тканях.

 

В 1935 году я решил жениться и мне потребовалось больше денег. Мне предложили работу в некоммерческой лаборатории по тестированию витаминов в продуктах питания. О витаминах очень много говорили в 1930 гг. Я работал там до 1945 года.

 

Лабораторная работа была довольно интересной. Я думал, что готов всю жизнь заниматься измерением содержания витаминов. Я тратил большую часть своего времени на модификацию методов, что было важно для моей будущей карьеры.

 

В то время мало кто занимался исследованиями. Чтобы заниматься фундаментальными исследованиями вы должны были быть богатым и умным или же быть врачом, который занимается исследованиями в свободное время. Я не думал об исследованиях, но у нас в лаборатории были периодические издания, такие как Journal of Biological Chemistry, который я читал, и у меня составилось представление о том, что происходит в биохимических исследованиях. В 1946 году главой лаборатории был профессор фармакологии Джордж Уоллес, один из редакторов Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

 

Это один из самых престижных журналов.

 

Да, он был таким. И вот однажды он пришел ко мне и сказал: “Джули, у меня есть предложение для тебя. У группы производителей обезболивающих препаратов возникли проблемы. У некоторых людей после приема не-аспириновых анальгетиков ацетанилина или фенацетина развивалась метгемоглобинемия. Не хотел бы ты поработать над этой проблемой?” Я сказал: “Я бы с удовольствием, но у меня нет опыта исследований такого рода”. Он сказал мне, что у него есть помощник, Бернард Броди, который работает в Больнице Голдуотера в Нью-Йорке, и с ним можно обсудить эту проблему.

 

Это был 1946 год. Я помню тот день – это был день рождения Линкольна, 12 февраля. Я позвонил доктору Броди, и он пригласил меня к себе. Он работал в Больнице Голдуотера, в группе, связанной с Университетом Нью-Йорка. Она была создана во время войны для тестирования противомалярийных препаратов. Японцы прекратили поставки хинина и США пришлось разрабатывать новые противомалярийные препараты. Голдуотер занимался клиническими испытаниями новых противомалярийных средств.

 

Руководил этими исследованиями Джеймс Шеннон, сыгравший важную роль в истории Национальных институтов здоровья США (NIH). Он изучал секреторные механизмы в почках. Во время войны его попросили создать клиническую лабораторию для тестирования новых противомалярийных препаратов. Одним из его выдающихся качеств было хорошее чутье при подборе людей. Он обратился к профессорам фармакологии по всей стране. “Пришлите мне ваших лучших людей”, – сказал он им. Они так и сделали, выбор был – или ехать к нему, или ехать куда-то к Тихому океану. Шеннон поручил Броди исследовать физиологические процессы после приема антималярийных средств.

 

Броди ведь родился в Британии?

 

В Ливерпуле. Юность он провел в Канаде, получил образование в  Университете Макгилла. Он был интересным и колоритным человеком. Кто-то говорил мне, что он был боксером, а также что в какой-то период своей жизни он зарабатывал на жизнь игрой в покер.

 

Ему было 40 лет, когда я впервые встретил его, он был на 6 лет старше меня. Но для меня он принадлежал к другому поколению. То, что он делал, было настоящей революцией для того времени. Он измерял уровни лекарств в плазме крови, разработал методы измерения противомалярийных препаратов. Он опубликовал серию статей в Journal of Biological Chemistry вместе со своим коллегой Сиднеем Уденфрендом. Я созвонился с Броди. Все звали его Стив Броди. В Бруклине тогда жил человек по имени Стив Броди, который однажды сказал в каком-то баре, что он может прыгнуть с Бруклинского моста, если кто-нибудь захочет держать пари. Он сделал это и выжил. Поэтому Бернарда Броди называли Стивом – он всегда был готов рискнуть.

 

Не забывайте, что, когда я встретил его в то время, все, что у меня было, это степень магистра по химии. Пока я работал в лаборатории тестирования пищевых продуктов, я вечером обучался в Университете Нью-Йорка. Я пришел к Броди с проблемой токсичности ацетанилида. Он сказал мне, что лекарства или чужеродные соединения трансформируются в теле. Я что-то знал об этом раньше, но его слова были очень важны для меня. Он предположил, что, возможно, эти обезболивающие препараты превращались в токсичные метаболиты. Я нарисовал структуру ацетанилида на доске. Мы предположили, что вполне возможно, одной из метаболических трансформаций будет деацетилирование с образованием анилина. Я изучил литературу и обнаружил, что анилин может вызывать метгемоглобинемию.

 

Одна из самых важных вещей, которую я понял в тот день – чтобы придумать правильный метод, надо задавать правильные вопросы, и не просто задавать, но и знать, как искать ответ. Доктор Броди пригласил меня провести некоторое время в Больнице Голдуотера, чтобы поискать анилин в крови или моче после приема ацетанилида. Мы должны были разработать чувствительные методы выявления анилина. Броди стал одним из мировых экспертов по разработке лабораторных методов после своих противомалярийных исследований. Вскоре мы разработали метод измерения уровня анилина и, конечно же, когда мы принимали ацетанилид – я или кто-то другой – мы находили следы анилина в моче.

 

Мы также разработали метод для измерения его уровня в крови и находили его у себя после приема ацетанилида. Мы показали, что существует прямая зависимость между количеством анилина в крови и метгемоглобинемией. Броди и я решили эту проблему – и это не заняло много времени.

 

Мне нравилось заниматься этим; у меня никогда не было такого опыта, особенно с таким харизматичным человеком, как Стив Броди.

 

У разных людей разные мнения о нем.

 

У него была харизма, хотя у него также было много проблем. У него была стимулирующая энергетика. В нем было что-то магнетическое. Он мог разжечь огонь в других людях. Он действовал так не только на меня, но и на многих других людей.

 

И вот я начал заниматься действительно важными делами. Мы обнаружили, что анилин представляет собой только несколько процентов метаболического продукта; большая часть ацетанилида метаболизируется во что-то другое. Мы искали другие метаболиты ацетанилида и нашли их соединение, которое идентифицировали как N-ацетилпараминофенол. Броди проверил его анальгетическое действие и оно показало себя так же хорошо, как и ацетанилид.

 

Вот так вы и изобрели новое лекарство?

 

Да, теперь оно называется ацетаминофен. Когда мы впервые написали о нем в 1948 г., мы рекомендовали использовать его в качестве анальгетика. В общем, мне понравилось заниматься исследованиями. Я работал над метаболизмом антипирина и фенацетина.

 

Я опубликовал много статей с Броди, но только один раз был главным автором, хотя я был инициатором и делал большую часть нашей работы. И я понял, что у меня очень мало шансов получить какое-либо место в академическом учреждении со степенью магистра. Мне нужна была докторская степень. Я был женат, у меня было двое детей. То ли я не хотел, то ли боялся, что будет слишком трудно получить докторскую степень. Мне не хотелось об этом думать.

 

Я прочел заметку в “Нью-Йорк Таймс” – доктор Шеннон был назначен директором Национального института сердца в Бетесде. Я написал ему и он предложил мне работу. Он уговорил Броди тоже приехать в Бетесду, и, когда я туда приехал, меня направили в лабораторию Броди. Я проработал год или два, а потом мне предложили место в фармкомпании.

 

Когда я сказал Броди, что хотел бы уйти, доктор Броди спросил меня, что заставит меня остаться. Я сказал ему, что хочу заниматься самостоятельными исследованиями. Броди согласился и попросил меня остаться.

 

Первое, чем я занялся, был метаболизм кофеина. Никто не знал, что происходит с кофеином в организме. Я опубликовал первое сообщение об этой проблеме. Также я заинтересовался группой соединений, которые называли симпатомиметическими аминами, я работал над метаболизмом эфедрина и амфетамина, о чем написал статью.

 

В то время была одна проблема, которая интриговала фармакологов, – откуда тело знает как трансформировать все эти синтетические вещества? Должны быть какие-то эндогенные ферменты и меня очень интересовал этот вопрос – об этом написано в книге “Ученик гения” Роберта Канигеля. Она о Броди, обо мне и Соле Снайдере. Я также написал об этом в Annual Reviews of Pharmacology and Therapeutics в 1988 году. Если я что-то пропущу, это можно найти там.

 

И вот я заинтересовался ферментами, которые метаболизируют лекарства. У меня был товарищ, блестящий парень, Горди Томкинс, который дал мне много хороших советов по поводу исследования ферментов, которые привели меня к обнаружению метаболита амфетамина в печени. Затем я обнаружил, что эфедрин также метаболизируется печеночным ферментом, но по-другому. Я хотел побольше узнать об этом ферменте. Не буду вдаваться в подробности, но я обнаружил в микросомах печени новый класс ферментов, которому требовались никотинамидадениндинуклеотидфосфат и кислород. Эти ферменты метаболизировали эфедрин деметилированием и амфетамины дезаминированием, и тогда я понял, что подошел к чему-то очень важному.

 

Я представил тезисы о ферментативном метаболизме амфетамина и эфедрина для заседания Американского общества фармакологии и терапии. Броди увидел их, понял, что это важное открытие и заставил работать всю свою лабораторию по этой проблеме. Мне неприятно говорить вам это, я многим обязан Броди, но это меня очень сильно расстроило. Броди хотел написать статью об этой группе ферментов, микросомальных ферментах, как их сейчас называют, с указанием себя как основного автора.

 

Мне надо было получить докторскую степень и уйти из его лаборатории. Чтобы получить степень, я взял годичный отпуск и поступил в Медицинскую школу Джорджа Вашингтона. Я очень хорошо знал профессора и он сказал, что работы по ферментам, метаболизирующим лекарства, подойдут для диссертации, но мне все равно придется пройти курсы и сдать экзамены – один из курсов, правда, мне бы пришлось прочесть самому себе – о метаболизме лекарств. Я так и сделал. К тому времени, как я получил степень, Шеннон стал главой NIH.

 

Расскажите о нем.

 

У него были очень хорошие отношения с двумя важными конгрессменами. Первый – Фогарти, конгрессмен из Род-Айленда. А другой – Листер Хилл, сенатор от штата Алабама. Шеннон убедил их, что для лечения болезней лучше не вкладывать большие суммы денег в целенаправленное исследование конкретных болезней, а вместо этого надо вкладываться в изучение фундаментальных биологических процессов и т. д. Конгресс был щедр в отношении NIH, когда он там работал. Он также нанял несколько специалистов высшего полета – Джима Вингаардена, Дона Фредриксона, будущих директоров NIH, Кристиана Анфинсона, получившего Нобелевскую премию и других прекрасных людей.

 

В то время было принято скептически относиться к тому, что правительственное учреждение, бюрократический институт, сможет заниматься новаторскими научными исследованиями.

 

Шеннон умел убеждать Конгресс в течение того периода, когда он был директором NIH, между 1955 и 1968 годами, что фундаментальные исследования необходимы для лечения болезней. Под щедростью финансирования я имею в виду то, что для получения гранта не нужно было много писать, и это давало ученым и одаренным постдокам много свободы.

 

Итак, вы отправили свое заявление… 

 

Да. Я разослал заявки как в Национальный институт рака, так и в Национальный институт психического здоровья (NIMH), и мне позвонил Сеймур Кети, который в то время был директором программы NIMH. Он провел со мной собеседование. Я знал, что он был заинтересован во мне. Он отправил мое заявление в несколько лабораторий Института. Была одна лаборатория, в которой я хотел работать, это была лаборатория Джулио Кантони, известного биохимика, открывшего S-аденозилметионин, но мне не удалось с ним поработать. Меня нанял Эд Эвартс, нейрофизиолог и психиатр. Вы знаете его?

 

Нет, ничего не слышал.

 

Эвартс был прекрасным человеком. Он был заведующим Лабораторией клинической науки и проделал большую работу по изучению управления движением. В то время Эвартс интересовался биологической психиатрией. Он читал мои статьи об амфетамине и попросил меня приехать и поработать в его лаборатории. Это было как раз в тот момент, когда я получал докторскую степень.

 

Он тогда работал с ЛСД. В свободное время, когда я ходил на занятия, я исследовал метаболизм ЛСД. Мы опубликовали статью в Nature о метаболизме ЛСД в 1955 году. Мы разработали флуоресцентный метод выявления и обнаружили, что даже очень маленькое количество ЛСД в мозге может влиять на поведение.

 

Философия Сеймура Кети в NIMH была в том, чтобы нанимать лучших людей и оставлять их в покое, потому что они лучше других знают, какие проблемы важны, что можно сделать, и что имеет отношение к NIMH. Для меня это был прекрасный подход. Я ничего не знал о нейронауке и мозге. Я работал в Институте сердца и робел в присутствии этих блестящих физиологов и психиатров, работавших со своими электрическими феноменами. Все они были очень хорошими собеседниками, особенно Кети.

 

Короче говоря, я начал работать над микросомальным метаболизмом морфина. У меня была теория толерантности, которую я опубликовал в журнале Science в 1956 году, – я указал на пониженную регуляцию морфиновых рецепторов – термина пониженная регуляция тогда не было, но в нескольких экспериментах я показал, что с выработкой толерантности снижается количество рецепторов, и я предположил, что из-за этого возникает потребность в большем количестве морфина. Идею раскритиковали, но я думаю, что теория и эксперименты были неплохими.

 

Все же я чувствовал себя немного виноватым, ведь это было исследование печени, хотя получились хорошие статьи, которые хорошо оценили. Мы проводили еженедельные семинары в лаборатории и на одном из них Сеймур Кети рассказал об эксперименте двух канадских психиатров, Хоффера и Осмонда. Их работа еще не была опубликована, но он слышал, что они подвергали адреналин воздействию воздуха, образовывался адренохром, окислительный продукт адреналина, и когда его употребляли внутрь, он вызывал шизофренические галлюцинации. Они предположили, что шизофрения может быть вызвана нарушением метаболизма адреналина в адренохром.

 

В общем, меня это заинтриговало. Я поискал в литературе, и не нашел ничего о том, что происходит с адреналином в организме. Я решил, что это станет хорошей темой для меня, потому что я работал над амфетамином, который связан с адреналином, одним из симпатомиметических аминов – это та увлекательная группа соединений, с которой много лет до этого работал сэр Генри Дейл.

 

Сначала я попытался найти фермент, участвующий в образовании адренохрома. Я потратил три разочаровывающих месяца на поиски этого фермента и не смог его найти. И вот однажды я наткнулся на статью в Proceedings of the Federated Society of Biology, написанную биохимиком Марвином Армстронгом. Он заметил, что  больные с опухолями надпочечников выделяют большое количество того, что он назвал  ванилилминдальной кислотой (ВМК). Вещество получается в результате метилирования и мне пришло в голову, что оно должно происходить из адреналина. Я знал о дезаминировании адреналина ферментом моноаминоксидаза, а ВМК выглядела так, будто она появилась в результате дезаминирования и метилирования адреналина. Я нашел фермент метилирования, катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), которая образовывала соединение, названное нами метанефрин – метилированный адреналин. Она также метилировала норадреналин в соединение, которое мы назвали норметанефрин, а также мы обнаружили еще один метаболит под названием 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль.

 

В то время, в 1955 году, было известно о существовании  в центральной нервной системе двух нейротрансмиттеров. Один из них ацетилхолин, а другой – норадреналин. Было известно, что инактивация ацетилхолина происходит посредством метаболизма ацетилхолинэстеразой. Эксперименты показали, что моноаминоксидаза не является средством инактивации норадреналина. Я подумал, что в таком случае за механизм инактивации норадреналина должен отвечать СОМТ. И как раз в это время мы нашли ингибитор для СОМТ. Об ингибиторе моноаминоксидазы, ипрониазиде, тоже было известно, но Дик Кроут обнаружил, что, когда оба эти фермента ингибированы, действие норадреналина быстро прекращалось, хотя ни один из этих ферментов не работал. Значит, там должен существовать другой механизм инактивации норадреналина.

 

Как раз в это время Кети захотел проверить гипотезу Осмонда и Хоффера о том, что шизофрения вызвана аномальным метаболизмом адреналина. Для этого он поручил New England Nuclear синтезировать адреналин, помеченный тритием. Идея состояла в том, чтобы ввести его людям и измерить количество помеченного адреналина и его метаболитов. Мы к тому времени идентифицировали все метаболические продукты адреналина. 

 

Говоря коротко, не было обнаружено различий между количеством помеченного адреналина или его метаболитов у нормальных мужчин и у больных шизофренией. Когда он закончил свое исследование, я попросил его дать мне немного помеченного радиоактивными изотопами адреналина. Мы с Гансом Вайль-Малербе разработали метод измерения радиоактивного норадреналина.

 

Откуда приехал Вайль-Малербе?

 

Он был немцем, который эмигрировал в Англию. Его хорошо знали в то время. Он был одним из пионеров в изучении биохимии психических заболеваний в 1930 и 1940 гг. Он работал в психиатрической клинике в Британии. Его появление в моей лаборатории устроил Джоэл Элкс. Ганс разработал флуоресцентный метод измерения уровня адреналина, который был очень неспецифичен, но у меня был радиоактивный адреналин, что облегчало его измерение.

 

Сеймур Кети был готов дать вам радиоактивное вещество. Он понимал, насколько это было важно для вашего исследования?

 

Без понятия. Он знал, что я работаю над метаболизмом адреналина, и был очень доволен моей работой, но он не знал, к чему это приведет. Мы сделали инъекцию радиоактивного адреналина кошкам, измерили его в их тканях и обнаружили, что неизмененный адреналин оставался в некоторых тканях в течение нескольких часов, долгое время после того, как проходил его эффект. Так мы узнали, что он где-то изолируется.

 

Тогда из Кембриджа в лабораторию пришел Гордон Уитби. Он писал докторскую диссертацию. Мы начали изучать распределение радиоактивного норадреналина в тканях и выяснили, что он скапливается в тех тканях, где было очень много симпатических нервов. Мы подозревали, что он проникает в симпатические нервы, но это еще нужно было доказать.

 

Примерно в это же время, в 1959 году, я собирал аспирантов и приглашенных ученых, и одним из них был Георг Герттинг из Вены. Он был классическим фармакологом, и очень хорошим фармакологом. Мы часто обсуждали с ним, как можно доказать, что радиоактивный норадреналин поглощается симпатическими нервами.

 

Однажды мы придумали подходящий эксперимент. Мы удалили верхний ганглий с одной стороны у кошки. Через неделю у нас была односторонне денервированная кошка. После введения помеченного норадреналина, на денервированной стороне его было очень мало, в то время как в тканях на иннервируемой стороне его было много. Это был первый решающий эксперимент, доказывающий, что норадреналин поглощается нервами.

 

Несколько лет спустя вы сделали чудесное замечание. Вы написали статью в 1972 году в Seminars of Psychiatry, где говорилось, что из-за того что вы были за пределами этой области, вы были специалистом по ферментам, вы не подошли к этой проблеме с заранее сформированными представлениями, которые были у других людей.

 

Нужно иметь открытый ум. Я говорю своим ученикам, чтобы они, когда начинают, не читали слишком много литературы, потому что вы можете попасть под влияние и не будете делать эксперименты, которые должны делать и которые вы сделали бы, если бы на вас никто не повлиял.

 

Думаю, что это практически классическое правило для науки.

 

Нужно сохранять чистоту мышления. Вы, вероятно, будете часто ошибаться, но придет время и вы откроете что-то новое.

 

В то время ведь не было концепции механизма обратного захвата. 

 

Мы предполагали, что он есть, но нам нужно было провести дальнейшие эксперименты. Я поставил еще один эксперимент с Георгом Герттингом, мы перфузировали меченый норадреналин в селезенку и стимулировали селезеночный нерв. Каждый раз, когда мы стимулировали нерв, происходил отток норадреналина. Теперь мы знали, что его поглощали нервы, а при стимуляции он высвобождался.

 

Затем мы провели эксперимент, в котором использовали феноксибензамин, и обнаружили гораздо больший отток, что также обнаружили Браун и Гиллеспи. Мы предположили, что в основе механиза активации феноксибензамина была блокировка обратного захвата нейроном.

 

В следующем эксперименте мы использовали радиоавтографию с Китом Ричардсоном, анатомом, и Дэвидом Вулфом, который занимался радиоавтографией. Я работал с эпифизом в то время и мы знали, что в эпифизе обильная симпатическая иннервация. Что мы сделали – мы ввели помеченный норадреналин и через несколько дней обнаружили его высокую концентрацию в симпатических нервах эпифиза – вся радиоактивность оказалась в симпатических нервах.

 

В итоге была принята концепция инактивации путем обратного захвата, которую мы предложили. Позже она была подтверждена другими учеными.

 

Затем мы начали изучать влияние лекарств на захват помеченного норадреналина в периферических тканях. Нам пришлось работать с периферическими тканями, потому что мы с Вайль-Малербе доказали, что существует гематоэнцефалический барьер, не пускающий помеченный норадреналин. Мы с Уитби доказали, что кокаин блокирует захват норадреналина в тканях, которые были обильно иннервированы симпатическими нервами. Мы не работали с дофамином потому что в то время не было убедительных доказательств того, что он является нейротрансмиттером – его считали лишь прекурсором  норадреналина.

 

Примерно в то же время Броди со своей командой сообщили об очень важном открытии. Они дали резерпин кроликам и показали, как резерпин снижает уровень серотонина в мозге. У него тогда была своя теория насчет серотонина. Через несколько месяцев Марта Фогт обнаружила, что резерпин снижает уровень норадреналина в мозге. Было также известно, что если принять слишком много резерпина, то это вызовет суицидальную депрессию. Подобные эксперименты с резерпином показали, что норадреналин и серотонин вовлечены в психические заболевания. Об этом думали, но когда вы находитесь в самом начале пути, вы сворачиваете на разнообразные обходные пути, пока не сосредоточитесь на основной закономерности.

 

В то время у меня было много одаренных молодых постдоков, пришедших в мою лабораторию – Сол Снайдер, Дик Вюртман, Лес Иверсен и Жак Гловински. Снайдер работал над циркадными ритмами в эпифизе. Вюртман – над ролью глюкокортикоидов в регуляции ферментов, синтезирующих адреналин из норадреналина. Гловински разработал методику введения помеченного норадреналина в боковой желудочек мозга. Он также работал над метаболизмом катехоламинов в мозге. Гловински и я доказали, что имипрамин и его химически эффективные аналоги блокировали обратный захват норадреналина в головном мозге. Мы получили несколько трицикликов, я думаю, от компании Geigy, некоторые из которых действовали как  антидепрессанты, а некоторые не действовали, и мы обнаружили, что те, которые были клинически неактивны, не влияли на уровни радиоактивного норадреналина.

 

Таким образом, мы узнали, что существует связь между клинической эффективностью и способностью антидепрессанта блокировать обратный захват.

 

Позже Иверсен продемонстрировал, что ГАМК поглощается нервами. Джо Койл, ставший главой отделения психиатрии в Гарвардской медицинской школе, продемонстрировал, что дофамин поглощается нервными окончаниями, а Снайдер обнаружил, что и серотонин тоже поглощается. Позже, в 1970 гг., в других лабораториях доказали, что многие аминокислотные нейротрансмиттеры похожим образом поглощаются нервами. Недавно клонировали транспортеры, которые поглощают нейротрансмиттеры – два из них, транспортеры дофамина и серотонина, были клонированы в нашей лаборатории.

 

Все-таки я был биохимиком. Меня интересовали ферменты. В 1962 году я нашел фермент, который преобразовывает норадреналин в адреналин, известный как фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза (ФНМТ). Особенно меня интересовали метилирующие ферменты. Мы с Доном Брауном нашли фермент, который инактивирует гистамин, гистамин метилтрансферазау, и гидроксииндол-0-метилтрансферазу, фермент, синтезирующий мелатонин. Я также нашел любопытный фермент, который метилировал триптамин в диметилтриптамин, что вызывает психоз. Я нашел его и в легких, и в мозге.

 

Тогда существовали довольно упрощенные представления о диметилтриптамине – о том, что он ответственен за психоз – но я в это не верил. Это был просто побочный продукт метаболизма – теория была слишком хороша, чтобы быть правдивой, слишком простой. Работая в биологии, я привык к тому, что все не так просто, как кажется. Если что-то слишком просто, не надо верить в это, впрочем, мы все же опубликовали много работ о психотомиметиках, которые могли бы образовываться в мозге.

 

Еще меня интересовали ферменты, регулирующие метаболизм норадреналина. Мы нашли два регуляторных механизма; связь между корой надпочечников и ферментом, который производит адреналин. Коупленд, британский анатом, обнаружил, что у акулы, у которой кора надпочечников отделена от мозгового слоя надпочечников, основным катехоламином является норадреналин – неметилированный адреналин. Но у млекопитающих, у которых кора надпочечников примыкает к мозговому слою, основной катехоламин – адреналин.

 

Это натолкнуло нас с Диком Вюртманом на мысль о том, что кора имеет какое-то отношение к метилированию норадреналина в адреналин. Помните, я сказал, что нашел фермент, который метилирует норадреналин в адреналин (ФНМТ). Мы удалили гипофиз у крыс, чтобы снизить уровень глюкокортикоидов в коре надпочечников. Через несколько недель активность ФНМТ в мозговом слое надпочечников существенно снизилась. Инъекции глюкокортикоидов (дексаметазона) или адренокортикотропного гормона (который индуцирует синтез глюкокортикоидов) приводили к восстановлению активности ФНМТ. Это была первая демонстрация того, как вещество из коры может регулировать работу мозгового слоя надпочечников.

 

Другой механизм регулирования, который мы открыли, был связан с работой Ганса Тоненема, ставшего руководителем нейрохимического направления в Институте Макса Планка в Мюнхене. Это выдающийся клеточный биолог, который открыл цилиарный нейротрофический фактор и другие нейротрофические факторы. Когда он пришел ко мне, мы обнаружили, что резерпин повышал уровень тирозингидроксилазы в надпочечниках.

 

Мы задумались – что же происходит? И мы поняли, что делал резерпин –  он увеличивал частоту пульсации нейронов и это вызывало повышение уровня тирозингидроксилазы. Когда денервировали надпочечники, никакого повышения уровня тирозингидроксилазы не происходило. Мы назвали это транс-синаптической индукцией тирозингидроксилазы.

 

Такие эксперименты мне нравились. Я не пытался разрабатывать лекарства – этим занимались мои ученики Сол Снайдер и Лесли Иверсен.

 

Расскажите о них.

 

Когда Уитби вернулся в Кембридж, Лес Иверсен был его студентом. Лес проделал большую, важную работу, исследуя детали механизма обратного захвата – как он регулируется, на что влияет конкурентность; также он показал, какую роль играет натрий. Он был очень хорош и, по-моему, работал в Тринити колледже после окончания университета.

 

Лес пришел ко мне со всеми своими достижениями, и мы начали работать над метаболизмом норадреналина в мозге. Он хотел глубже заниматься нейрохимией и, к счастью, в то время с нами работал Гловински, нейрохимик. Они разработали метод рассечения мозга крыс на части. Их статья о методе диссекции все еще часто цитируется. Именно так Иверсен изучал нейрохимию. Он работал год и в тот год написал книгу “Захват норадреналина симпатическими нервами”.

 

Это было в 1967 году.

 

Нет, в 1965. Он приятельствовал с Рокфеллерами, они дали ему автомобиль, чтобы он путешествовал со своей женой Сьюзен по США. Не знаю, как у него это получилось. Затем он отправился в Гарвард на год, чтобы работать с Кравицем, где он занимался ГАМК, а Сьюзен работала с Питером Дьюзом, психиатром из Гарварда, над проблемой оперантного обусловливания.

 

Сол Снайдер тоже хотел стать психиатром. Он работал напротив моей лаборатории вместе с Доном Брауном, который стал выдающимся молекулярным биологом. Сол интересовался шизофренией и много говорил со мной о моей работе. В то время я работал с эпифизом. Получив степень, Сол пришел в мою лабораторию в качестве постдока. Я поручил ему проект по эпифизу.

 

Не буду вдаваться в подробности, это слишком сложно, скажу, что сначала он работал над метаболизмом гистамина. Он говорит, что он недотепа в лаборатории, но это было не так, когда он работал со мной. Он был очень хорош. У Сола был острый ум, он знал, как проводить правильные эксперименты.

 

Мы разработали очень чувствительный метод измерения серотонина, прекурсора мелатонина. Мы смогли измерить уровень серотонина в эпифизе и обнаружили, что он был самым высоким в дневное время и самым низким ночью. Когда крыс содержали в постоянном мраке, поддерживался ритм изменений уровня серотонина, который мы остановили, проведя денервацию эпифиза.

 

Эти эксперименты показали нам, что существует циркадный ритм колебаний серотонина в эпифизе, который контролируется мозгом. Мы поняли, что есть какие-то внутренние часы. Ну, во всяком случае, мы нашли что-то подобное. Это фундаментальное открытие. Оно стало возможным благодаря разработке анализа на серотонин; методы исследования очень важны.

 

К вопросу о методах, какова была роль Сиднея Уденфренда?

 

О, у него была очень важная роль. Он принимал участие в разработке спектрофлуориметра нового типа. Вместе с Броди в 1940 гг. они измеряли содержание хинина в крови. С помощью инженеров они разработали устройство, которое могло измерять флуоресценцию – у прибора было два фильтра, один из которых измерял входящий свет на одной длине волны, а другой измерял исходящий свет на другой длине волны. Они разработали этот инструмент и Сид написал книгу по флуориметрии. Они использовали флуориметрию для своей противомалярийной работы.

 

Кто внес решающий вклад?

 

Оба, Уденфренд и Броди. Я очень многим обязан Броди, несмотря ни на что. Уденфренд и Броди разработали флуориметр с фильтрами в рамках противомалярийного проекта, во время войны в 1943-1945 гг. Это позволило им измерить уровень мепакрина и других антималярийных препаратов. Это было очень важно, потому что японцы прекратили поставки хинина, используемого для лечения малярии. Вместо него использовался мепакрин, но военным он не нравился, они не хотели применять его из-за побочных эффектов. Используя флуориметр для измерения уровня вещества в крови, Уденфренд и Броди определили приемлемую дозировку мепакрина.

 

Спектрофотофлуориметр был следующей разработкой; его придумал Боб Боумен, тоже работавший в NIH. Он тоже был выходцем из Голдуотера. В 1955 году Боумен усовершенствовал флуориметр, заменив призмами фильтры. Новый флуориметр назвали в его честь – флуориметр Аминко-Боумен. Он был более чувствительным и простым в использовании и его внедрение дало возможность измерять содержание в крови и тканях серотонина, норадреналина и дофамина, что произвело революцию в  исследовании катехоламинов. Я использовал его в 1955 году, когда измерял уровень ЛСД. Боумен разрешил мне использовать его, когда прибор был еще в разработке. Благодаря ему я мог измерять очень маленькие концентрации ЛСД в мозге.

 

А чем он вообще занимался?

 

Боумен был врачом. Он приехал из Голдуотера и участвовал в противомалярийном проекте. Он любил возиться с приборами. Он еще придумал аппарат под названием пламенный фотометр для измерения уровня натрия  в крови. Люди забывают о том, насколько важны эти устройства.

 

Полностью согласен. Приборы абсолютно необходимы. Есть люди, которые считают, что наука – это только теории, поиск правильных теорий.

 

Все дело в правильных методах и постановке правильных вопросов. Использование радиоактивного норадреналина и других радиоактивных нейротрансмиттеров оказало большое влияние на нейрофармакологию и нейрохимию. Так был разработан флуоксетин. Взяли помеченный серотонин и опробовали тысячи веществ, чтобы увидеть, что именно блокирует его захват. Люди часто не понимают, насколько важны технические разработки.

 

Полностью согласен.

 

Некоторые молодые люди понятия не имеют, откуда появились эти технические методы и насколько они важны. Вернемся к Солу Снайдеру. Он был в ординатуре по психиатрии, но его увлекали исследования. В своих ранних работах он продемонстрировал важность дофамина при шизофрении, указав на связь между связыванием с дофаминовыми рецепторами и клинической эффективностью лекарств. Это были важные эксперименты. В этой области много сделал Симан.

 

Сол Снайдер, я думаю, сделал для рецепторологии больше, чем кто-либо другой. Он совершил революцию в этой сфере, применяя радиоактивные лиганды с высокоспецифичной активностью для оценки констант связывания лигандов с рецепторами. Например, он доказал, что существует два серотониновых рецептора – это были важные эксперименты – а также то, что существует опиатный рецептор. По нынешним временам это очень грубые эксперименты, но это было только начало. Рецепторологии только-только возникла.

 

Кажется, что он продолжает придумывать новые вещи – например, недавняя работа об оксиде азота.

 

Да, и масса других вещей. Он провел и до сих пор проводит много очень хороших экспериментов. Он блестящий парень. У него есть умение находить правильные вещи в нужное время. Одна вещь, которая меня очень радует в людях, которые работали со мной – почти все они отличились в разных сферах – фармакология, физиология, психиатрия. У меня очень маленькая лаборатория. У меня никогда не было больше двух или трех постдоков одновременно. Я испытываю огромное чувство гордости за тех людей, которые работают со мной, и я горжусь тем, что привлек их к исследовательской работе. Не знаю, насколько хорошо у меня получалось, но я старался сделать работу как можно более приятным опытом. Большинство из них пришли, оторвавшись от рутины изучения медицины, и я сказал им: “Расслабьтесь, больше никаких экзаменов, просто получайте удовольствие, позвольте своему уму исследовать вещи”. С моей помощью и благодаря их интеллекту и энтузиазму, этот подход очень хорошо сработал.

 

Особенность психофармакологии в том, что эти препараты сильны как  биохимически, так и фармакологически. Вещества вроде резерпина, ингибиторов моноаминоксидазы и ингибиторов захвата – это действительно серьезные средства. Смотрите, с 1970 года я стал …

 

Подождите, прежде чем вы перейдете к 1970 году, разрешите мне задать вопрос о нескольких людях, чья карьера началась в 1960 гг. и о которых вы могли бы рассказать. Например, Арвид Карлссон.

 

Арвид учился на фармаколога. Он пришел в лабораторию Броди почти тогда же, когда я оттуда ушел – в 1956 г. Броди оказал огромное влияние на Арвида, так же, как и на Плетчера, который в то время работал в лаборатории. С Броди работало много  блестящих людей. Вскоре после того, как Карлссон покинул лабораторию Броди, он занялся дофамином.

 

Он показал, что дофамин присутствует в мозге и провел предварительные эксперименты, показавшие, что у крыс развивается паркинсоноподобный синдром из-за резерпина, который снижает дофамин в мозге. Это повлияло на размышления Горникевича, который исследовал уровень дофамина у пациентов, умерших от болезни Паркинсона, и обнаружил, что он был снижен в стриатуме.

 

Я много раз выдвигал Арвида Карлссона на Нобелевскую премию. Очень жаль, что он ее не получил. Я думаю, он этого заслуживает. Он сделал так много важного. Не только то, о чем я упомянул, но и работу, показывающую, что дофамин может быть вовлечен в шизофрению. Он был тем, кто начал формировать то представление о дофамине, которое мы имеем сейчас. Он говорил мне, что он многим обязан Броди.

 

Очень многие люди скажут, что он был для них чрезвычайно важен. Сильвио Гараттини, например, сказал бы, что у него была фармакологическая “позиция”.

 

Ну, поначалу Броди не был фармакологом. Он был биохимиком. У него было очень богатое воображение. Какой у него был запас идей и он просто ошарашивал ваc своими идеями…

 

Вы хотите сказать, что даже когда он ошибался, он был убедителен?

 

Очень убедителен. У него была теория ингибирующего действия серотонина в мозге, которая была  достаточно влиятельна, хотя и была неверной. Но вы знаете, чтобы быть продуктивным ученым, у вас должно быть много идей, которые вы можете проверить. Даже если только одна или две из них сработают, оно того стоило.

 

Если у вас нет новых идей, то ничего не происходит – вы просто занимаетесь обычной работой – просто уточняете то, что уже известно. Но чтобы сделать что-то оригинальное, у вас должны быть действительно дерзкие идеи, которые Броди имел, и которыми он умел заражать. Он умел вдохновлять, вам хотелось сразу броситься в лабораторию, чтобы опробовать его идеи.

 

Говорят, что он работал по ночам, а днем спал.

 

Ну да, он обычно приходил в лабораторию около полудня. Он беседовал с множеством людей в лаборатории и оставался там допоздна. Иногда он звонил мне в два часа ночи, если у него появлялась какая-то идея.

 

В середине 1960 гг. он, кажется, исчез со сцены.

 

Он всегда жаловался на свое здоровье, когда я работал с ним. Он вел образ жизни, который вряд ли можно назвать здоровым. Он ел гамбургеры и засиживался допоздна. Это его подкосило в 1960 гг. У него были все мыслимые проблемы со здоровьем в 1960 гг. и он просто увял из-за этого.

 

Я думаю, что он сильно повлиял на всех людей, которые работали под его руководством. Он был одним из отцов психофармакологии. Для его славы достаточно было бы только экспериментов с резерпином. Я расскажу вам, как это все началось. Сид Уденфренд и Герб Вайсбах описали метаболизм серотонина в 5-гидрокси-индол-уксусную кислоту (5-HIAA). Потом Парк Шор обнаружил, что если давать резерпин крысам, то уровень HIAA в мозге повысится в пять раз. Плечер и Броди начали теоретизировать на эту тему и им пришла в голову мысль, что, может быть, резерпин что-то делает с серотонином в мозге. Так что первым, кто сделал наблюдение был Парк Шор, но Броди…

 

Подхватил тему и развил.

 

Да, именно так все и началось. Нужно иметь творческое, дерзкое мышление, как у Броди, чтобы действительно продвинуться вперед. Иногда ничего не получается, а иногда получается, как и произошло в этом случае. Но его представление о функции серотонина в мозге было неверным. Он очень расстроился, когда Фогт и Карлссон выяснили, что резерпин делает то же самое с катехоламинами. Его теория была разбита вдребезги. Но в любом случае это не имело значения. Ты забываешь о том, что не сработало, но помнишь о том, что получилось.

 

Перейдем к 1970 гг. Когда вы были удостоены Нобелевской премии?

 

В 1970 году. Я знал, что Сеймур Кети и Ирв Копин выдвинули меня, но все равно это было сюрпризом.

 

Чем занимался Ирв Копин?

 

Ирв Копин пришел в NIMH работать в клинической медицине, но у него был талант лабораторного ученого. Он приходил в мою лабораторию, когда мы проводили важнейшие эксперименты по денервации с Герттингом. Каждый раз, когда мы проводили эксперимент, Ирв Копин приходил, чтобы нам помочь, и мы указывали его соавтором некоторых статей. Копин и я открыли 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль. Он отошел от клинических исследований и стал работать в моей лаборатории. Это был очень важный период в ходе проведения экспериментов с захватом и метаболизмом катехоламинов. Он был соавтором многих статей. Он оставался в сфере катехоламиновых исследований дольше, чем я, и до сих пор работает в этой сфере. Он стал директором Института неврологических болезней.

 

Что было после того, как вы получили Нобелевскую премию?

 

В 1970 гг. я в основном работал с эпифизом, с метилированием, а также начал работу над сигнальной трансдукцией. Мы открыли новый трансдукционный путь, в котором арахидоновая кислота была вторичным посредником.

 

Я продолжил заниматься этой темой в 1980 гг. с G-белками, которые являются гетеротримерами – с альфа, бета и гамма единицами. Когда рецептор соединяется с лигандом, G-белки диссоциируются на альфа- и бета-гамму субъединицы. Считалось, что именно альфа-субъединица активирует аденилатциклазу и фосфолипазы. Но Кэрол Джелсема и я обнаружили, что бета-гамма-субъединицы G-белков могут активировать фосфолипазу А2 в сетчатке. Мы послали статью в Nature в 1986 г., но ее отклонили.

 

Но они же не отклоняют статьи нобелевских лауреатов.

 

Отклоняют. Наша статья была опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences в 1987 году. Примерно в это же время в Nature появилась статья о том, что бета-гамма субъединица может активировать калиевый ионный канал. Через несколько лет в Nature было опубликовано более десятка статей о том, что бета-гамма субъединицы G-белков могут активировать аденилатциклазу и фосфолипазу C, киназы и т. д. Очевидно, пришло время, когда даже рецензенты Nature поверили в это. Но должен сказать, что Nature принял почти все наши статьи (около 30).

 

Как вы думаете, почему они не приняли ту статью?

 

Потому что она была слишком революционной. Всегда, когда догма ставится под сомнение, это встречают со скептицизмом. Критика была просто никудышной, одни мелкие придирки. Они просто не верили, ставили под сомнение множество вещей, но все подтвердилось позднее.

 

Вы сказали, что Нобелевская премия была для вас сюрпризом.

 

Большинство ученых мечтают получить Нобелевскую премию. В 1960 гг. катехоламины и нейротрансмиттеры были горячей темой – это и сейчас горячая тема. Несколько человек, которые работали в этой области, были вероятными кандидатами на премию – фон Эйлер, Карлссон, Бернард Кац, Хилларп, который работал над отслеживанием катехоламиновых нервных путей; Фогт и Блашко.

 

Премию дали фон Эйлеру, Кацу и мне. Решили наградить за нейротрансмиттеры. Поэтому дали премию Бернарду Кацу за его работу по высвобождению ацетилхолина. Фон Эйлеру, потому что он открыл норадреналин как нейротрансмиттер, и мне за инактивацию. Получилось, что я занимался правильными вещами в правильное время.

 

Как премия изменила вашу жизнь?

 

Не сильно. Становишься маленькой знаменитостью. Тебе звонят журналисты. Получаешь много почетных степеней, читаешь много лекций. Люди узнают – из-за этого чувствую себя неловко. Но это не очень сильно изменило мою жизнь. Конечно, я в рад. Это большая честь. Я думаю, что заслужил, но и многие другие люди тоже заслужили премию, но не получили ее.

 

Над чем вы сейчас работаете?

 

Большая часть моей работы в 1980 гг. связана с сигнальной трансдукцией, главным образом с фосфолипазой А2.

 

В 1984 году я официально ушел на пенсию и стал неоплачиваемым приглашенным сотрудником в лаборатории моего бывшего постдока Майка Браунштейна. Я все еще работаю и в настоящее время занимаюсь анандамидом, эндогенным лигандом каннабиноидного рецептора. Каннабиноидный рецептор был клонирован Майком Браунштейном и Лизой Мацудой, постдоком в лаборатории Майка. Это означало, что у рецептора должен быть эндогенный лиганд, и Билл Дивейн с Рафаэлем Мешуламом открыли его и назвали анандамидом. Мы с Биллом описали фермент, который синтезирует анандамид. У нас есть предварительные данные, что это нейротрансмиттер.

 

Думаю, что у анандамида большое будущее – у него есть свой рецептор, у него есть фермент, который синтезирует его в нервах, и мы кое-что знаем о том, что он делает. Это очень интересный проект, который меня сильно увлекает.

 

Я бы хотел остановиться на двух вещах – связывание радиоактивно помеченных антидепрессантов и, конечно же, СИОЗС, флуоксетин и т. п. У вас со Стивеном Полом, который работал с вами, и ушел в компанию Lilly, тесные связи в том смысле, что вы оба занимались этими темами.

 

Да, Стивен Пол был постдоком в моей лаборатории. Он был очень смышленым парнем и много работал над механизмом действия антидепрессантов.

 

Не была ли ошибкой радиомаркировка участка связывания антидепрессанта, которая стала популярным методом отчасти благодаря ранним сообщениям Пола о том, что у людей с депрессией связывание ослаблено? Мне кажется, что более ранние работы по поиску изменений в захвате у людей с депрессией были более перспективными, но эта сфера исследований попала под власть очарования нового высокотехнологичного метода и огромное количество исследовательских групп утонули в попытках разобраться в том, в чем было сложно разобраться с методологической точки зрения.

 

Нет, я не думаю, что это была ошибка. Это помогло сделать следующие шаги, а именно клонировать транспортеры норадреналина, дофамина, серотонина, ГАМК и глутамата. Теперь выясняется, что помеченные антидепрессанты действительно связываются с этими транспортерами.

 

Я согласен с тем, что вы говорите с точки зрения фундаментальной науки, но не думаете ли вы, что клинические исследования пошли по неверному пути тогда, когда начали использовать радиоактивно помеченные антидепрессанты? Так много ученых работали с этим методом, ожидая, что он даст диагностический маркер, но это ни к чему не привело.

 

Нужно пробовать. Если вы ничего не делаете, ничего не произойдет. Пробовать до тех пор, пока вы не поймете, что вы на неверном пути. Некоторые люди становятся пленниками собственных идей. Ведь они вложили столько труда, значит, они должны быть правы. Но вы должны понимать, когда следует остановиться и прекратить тратить силы. Я совершил много ошибок, но я довольно быстро их находил и потому не тратил время зря.

Не всегда все получается так, как хочется, но вы должны опробовать свои идеи. Связывание антидепрессантов – это революция в молекулярной биологии, которая сделала возможным клонирование транспортеров.

 

Коста был тем, кто занимался этим, а также ГАМК и еще много чем.

 

Да, в основном он занимался ГАМК. Он и его сотрудники открыли природное соединение, ингибирующее связывание бензодиазепинов. Коста – очень талантливый. Он проделал большую работу по ГАМК и бензодиазепинам, сделал очень много важного. Он не первооткрыватель, но очень влиятельный ученый.

На него сильно повлиял Броди. Броди был его героем. Когда Броди умер, он позаботился о его жене. Он очень добросердечный человек и воспитал много хороших людей, в особенности итальянцев. Он – гуру итальянской нейрофармакологии.

 

Что вы думаете об ингибиторах обратного захвата серотонина?

 

Я думаю, что их разработка была важным событием, но вокруг того, что эти лекарства способны делать, было слишком много шума.

 

Насколько я понимаю, когда их представили впервые, было по крайней мере две исследовательских группы, а может, и больше, которые, похоже, были вовлечены в их разработку. Одна из них – группа Арвида Карлссона, который думал, что было бы хорошей идеей использовать ингибитор обратного захвата серотонина в качестве антидепрессанта…

 

Я не знал об этом. Я знал, что их было несколько, но я думал, что первой была группа из компании Lilly. Все что я знаю об этой истории, я знаю из книги Крамера (Kramer, P. D. (1993) Listening to Prozac. A Psychiatrist Explores Antidepressant Drugs and the Remaking of the Self, Viking, New York). Но вы же помните старую поговорку: у победы много отцов, а поражение всегда сирота. Невозможно точно определить такие вещи.

Возьмите открытие дофамина; у Карлссона была важная роль, как и у Симэна, и у Снайдера. Все сделанное объединяется – не бывает так, что один человек делает все. Я уверен, что у Броди и Карлссона было много идей, которые не получилось реализовать, но когда их реализуют, о них вспомнят. У вас должно быть много идей, а у Карлссона их было много.

 

Как вы думаете, какую роль во всем этом сыграл Сеймур Кети?

 

Сеймур Кети – ключевая фигура в нейробиологии. Чиновник по делам нейронаук. Он был тем, кто настроил NIMH таким образом, чтобы там занимались серьезной наукой. В NIMH занимались психоанализом, а он хотел, чтобы там занимались также и фундаментальной наукой. И еще у него был талант нанимать хороших специалистов.

 

Он обладал способностью заражать людей энтузиазмом.

 

Ну, нет, совсем не так, как Броди. У Кети был аналитический склад ума, он написал влиятельный обзор в Science с критикой неаккуратных исследований в биологической психиатрии – например, “розовое пятно” (сообщения о розовом пятне в тонкослойном хроматографическом анализе мочи больных шизофренией) и тест Акерфельдта. Кети считал, что без достаточных фундаментальных знаний целенаправленно заниматься исследованиями психических заболеваний – это пустая трата времени и денег. Он провел новаторские исследования мозгового кровотока. Он и Луис Соколов заложили основу для современной методики ПЭТ.

 

Что такое тест Акерфельдта?

 

Акерфельдт сообщил, что он придумал анализ крови на шизофрению. Позже оказалось, что тест Акерфельдта был тестом на дефицит витамина С. Бывало так, что шизофреникам в психиатрических лечебницах не хватало витамина С. В то время многие психиатры и не только психиатры искали аномальные метаболиты в моче шизофреников с помощью хроматографии. У кого-то получалось найти аномальные метаболиты, но потом выяснилось, что это были лишь артефакты. К таким вещам Кети относился очень критически. А Броди, наоборот, относился к этому с энтузиазмом.

 

“Розовые пятна” когда-то были очень популярны.

Да, время от времени возникает мода на что-то, которая потом исчезает. Мы обнаружили, что в группе больных шизофренией в хроматографическом анализе мочи всегда были розовые пятна, а в контрольной группе никогда такого не было. Мы просто не могли в это поверить. Это было слишком хорошо, чтобы быть правдой. Поэтому мы проанализировали рацион наших испытуемых и оказалось, что в контрольной группе у нас были одни меннониты, а они никогда не пьют кофе. Это Кети додумался, у него был такой тип мышления.