Рекомендации по лечению смешанных состояний при биполярном расстройстве (WFSBP)

 

Представляем Вашему вниманию обзорный перевод первых в истории психиатрии клинических рекомендаций по лечению смешанных состояний при биполярном аффективном расстройстве Всемирной Федерации Обществ Биологической Психиатрии, подготовленный совместными усилиями научного интернет-портала «Психиатрия & Нейронауки» и Клиники психиатрии и наркологии Доктор САН.

 

Введение

 

Пристальное внимание специалистов смешанные состояния привлекли только в последнее время. Интерес во многом объясняется их высокой распространенностью и плохому прогнозу. У 70 % пациентов с маниакальной симптоматикой наблюдается также и симптомы депрессии. Наблюдения за такими смешанными состояниями подтверждают мысль о том, что биполярное расстройство отнюдь не является “безумием в двух формах”, болезнью, в которой четко разделены два полярных состояния – маниакальное и депрессивное.

 

Пришло время составить гайдлайн, посвященный исключительно смешанным расстройствам. Существующие на данный момент рекомендации включают в себя экстраполяции из исследований, в которых изучались случаи чистой мании. На основании этих экстраполяций делались рекомендации для смешанных состояний. При этом смешанная депрессия (депрессия с гипо/маниакальными симптомами) редко принималась во внимание.

 

Наличие депрессивных симптомов в маниакальной фазе было отмечено еще в начала XIX в. немецкими учеными. В середине XIX в. были описаны переходные состояния, наблюдаемые при завершении депрессии и начале мании. В переходных состояниях симптомы мании и депрессии смешиваются.

 

Первое систематическое описание смешанных состояний сделали Крепелин и Вейнгандт в 1899 г. Их описание исходит из того, что между чистой манией и чистой депрессией есть подтипы, в которых в разных сочетаниях смешиваются черты депрессии и мании.

 

Основная проблема при лечении смешанных состояний в том, что до сих пор нет общего определения того, что это такое. Диагностические критерии DSM-IV, МКБ-10 и DSM-V собраны в таблице 1. В данном гайдлайне, который опирается на диагностические критерии DSM-IV,  имеются в виду следующие ситуации:

 

  • незамедлительное лечение маниакального эпизода с тремя или более депрессивными симптомами, включая тревожность, раздражительность и ажитацию
  • незамедлительное лечение биполярного депрессивного эпизода с тремя или более гипоманиакальными или маниакальными симптомами
  • продолжение лечения и профилактика повтора смешанного эпизода
  • предотвращение смешанного эпизода после маниакального или депрессивного эпизода

 

Из-за отсутствия единого понимания смешанных состояний, данные об их распространенности очень сильно варьируются.Отмечается, что смешанные состояния учащаются по мере протекания биполярного расстройства, в особенности у женщин. Половая пропорция, по некоторым данным, выглядит как 60:40 в пользу женщин. Маниакальные пациенты со смешанными состояниями чаще попадают в стационар и проводят там больше времени. Также отмечено, что пациенты со смешанными состояниями чаще злоупотребляют психоактивными веществами.

 

Таблица 1. Диагностические критерии смешанного состояния

 

МКБ-10 (F38 (единственный эпизод) и F31.6)Спецификатор смешанных маниакальных черт в DSM-VСпецификатор смешанных депрессивных черт в DSM-V
СимптомыДля эпизода характерно смешение или резкая смена (в течение нескольких часов) гипоманиакальных, маниакальных и депрессивных симптомовМаниакальный или гипоманиакальный эпизод с как минимум тремя из шестью ключевыми симптомами депрессии, наблюдавшимися в более чем половине дней эпизодаБольшой депрессивный эпизод с как минимум тремя из семи ключевых маниакальных/гипоманиакальных симптомов, наблюдавшихся в более чем половине дней депрессивного эпизода
Критерий продолжи-тельностиМаниакальные и депрессивные симптомы должны проявляться большую часть времени в течение как минимум двух недельОдна неделя для маниакального эпизода, четыре дня для гипоманиакального эпизодаДве недели (критерий для депрессии)
Степень тяжестиНе уточняется.Без уточнений кроме: если есть симптомы одновременно для диагностики мании и депрессии, диагноз должен быть «маниакальный эпизод со смешанными свойствами», по причине клинической тяжести и тех ухудшений, которые приносит мания.Без уточнений кроме: если есть симптомы одновременно для диагностики мании и депрессии, диагноз должен быть «маниакальный эпизод со смешанными свойствами»
Критерии для включения/исключенияЭпизод не связан с употреблением психоактивных веществ (F1) или органическим психическим расстройством (F0). Для F31.6: в прошлом должен быть как минимум один подтвержденный гипоманиакальный или маниакальный эпизод (F30.-), депрессивный (F32.-) или смешанный аффективный эпизод (F38.00).Смешанные состояния не связаны с ПАВ.Смешанные состояния не связаны с ПАВ.

 

 

Категории доказанности (CE) и уровни рекомендации (RG)

 

A – Убедительные доказательства, полученные из контролируемых исследований

 

Категория присваивается если есть: два или более двойных слепых, проводимых в параллельных группах, рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), показавших превосходство над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или одно или более РКИ с положительным результатом, показывающее превосходство или такую же эффективность как и препарат сравнения, с тремя группами участников и плацебо-контролем или в хорошо организованном эксперименте (тогда, когда существует стандартный препарат для сравнения).

 

Если есть исследования с отрицательным результатом (исследования, не показывающие превосходство над плацебо или показывающие более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения), на каждое из них должно приходиться как минимум еще два исследования с положительными результатами или мета-анализ всех доступных исследований, показывающий превосходство над плацебо и более высокую эффективность в сравнении с препаратом сравнения. Исследования должны отвечать установленным методологическим стандартам.

 

B – Ограниченно убедительные доказательства, полученные из контролируемых исследований

 

Категория присваивается если есть: одно или более РКИ, показавшее превосходство над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или рандомизированное контролируемое сравнение со стандартным лечением без плацебо-контроля с размером выборки, достаточным для эксперимента или a priori  спланированный анализ подгруппы, включенный в исследовательский протокол, при этом на один отрицательный результат (исследования, не показывающие превосходство над плацебо или показывающие более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения) должен приходиться как минимум еще один положительный результат или мета-анализ всех доступных исследований, показывающий превосходство над плацебо и более высокую эффективность в сравнении с препаратом сравнения.

 

C – Доказательства, полученные из неконтролируемых исследований или клинических случаев, мнений экспертов, post hoc анализа РКИ

 

Категория присваивается, если есть: одно или более натуралистическое открытое исследование с положительным результатом (с минимальным количеством оцениваемых пациентов – пять) или сравнение с референтным препаратом в выборке с размером недостаточным для сравнительного эксперимента и отсутствуют контролируемые исследования с отрицательным результатом или клинические случаи: один или более одного положительного результата и отсутствуют контролируемые исследования с отрицательным результатом или есть post hoc анализ РКИ (не спланированного a priori как часть исследовательского протокола) или есть мнения экспертов

 

D –  Противоречивые результаты

 

РКИ с положительными результатами уступают или приблизительно совпадают по числительности с РКИ с отрицательными результатами.

 

E – Отрицательные доказательства

 

Большинство РКИ или поисковых исследований показывают отсутствие превосходства над плацебо (или в случае с психотерапией превосходство над “психологическим плацебо”) или более низкую эффективность в сравнении с препаратом сравнения.

 

F – Отсутствие доказательств

 

Исследования, доказывающие эффективность или неэффективность, не проводились.

 

Уровни рекомендации (RG):

 

1 –  Категория доказанности А и хорошее соотношение риск/выгода

2 –  Категория доказанности А и среднее соотношение риск/выгода

3 –  Категория доказанности B

4 –  Категория доказанности C

5 –  Категория доказанности D

 

Градация в категориях FE (дополнительные свидетельства) и ST (безопасность и переносимость)

 

Дополнительные свидетельства (FE)

 

++ – Несколько поддерживающих дополнительных свидетельств, например, мета-анализ или исследования с положительным результатом, которые не соответствуют критериям для присвоения категории доказанности “A” или “B”

 

+ – Некоторое количество поддерживающих дополнительных свидетельств, например, ограниченные данные из открытых исследований

 

0 – Противоречивые данные или отсутствие данных

 

(-) – Некоторое количество опровергающих дополнительных свидетельств, например, ограниченные опровергающие данные из открытых исследований/Несколько опровергающих дополнительных свидетельств, например, отрицательный мета-анализ или исследования с отрицательным результатом, которые не соответствуют критериям для присвоения категории доказанности “A” или “B”

 

Безопасность и переносимость (ST)

 

++ – Очень хорошие

 

+ – Хорошие

 

0 – Преимущества и недостатки равны или нет данных

 

(-) – Есть проблемы/Серьезные проблемы

 

Таблица 2. CE и RG для незамедлительного лечения смешанных состояний

 

MM: смешанное маниакальное; DM: смешанное депрессивное; MS: маниакальные симптомы; DS: депрессивные симптомы; M: мания; D: депрессия; Mx: смешанный эпизод; MIE: первый маниакальный эпизод; DIE: первый депрессивный эпизод; MxIE: первый эпизод смешанного состояния; CE: категория доказанности; FE: дополнительные свидетельства; ST: безопасность и переносимость; RG: уровень рекомендации.

 

СЕ для острых эпизодов DМ (монотерапия)FE для леченияST для  леченияRG для незамедлительного лечения смешанных состояний
АзенапинE для MS

C для DS

F+4 для ММ (монотерапия,

только для DS)

АнтидепрессантыFFне рекомендуется
АрипипразолB для MS

B для DS

F03 для MM (монотерапия)
Вальпроевая кислотаC для MSF+4 для ММ (монотерапия)
ГабапентинFF+4 для MM

(комбинированная терапия)

ЗипрасидонC для MS

С для DS

F+4 для ММ (монотерапия)

3 для DM

(комбинированная терапия)

КарбамазепинС для MS

C для DS

C для DS4 для ММ (монотерапия)

4 для DM (монотерапия,

только для DS)

КарипразинC для MS

F для DS

F+4 для ММ (монотерапия

только для MS)

КветиапинEF03 для ММ

(комбинированная

терапия, для DS)

4 для ММ

(комбинированная

терапия, для MS)

КлозапинC для MSF4 для ММ

(монотерапия,

комбинированная терапия,

только для MS)

ЛамотриджинFF+не рекомендуется
ЛитийFFне рекомендуется
ЛуразидонFC+4 для DM (монотерапия)
ОкскарбазепинFF+4 для ММ

(в комбинации с литием)

ОланзапинA для MS

С для DS

C+2 для MM (монотерапия)

2 для ММ (в комбинации

с вальпроевой кислотой)

4 для DM (монотерапия)

ПалиперидонB для MS

E для DS

F03 для ММ (монотерапия)
РисперидонCF04 для ММ (монотерапия)
Типичные антипсихотикиCF04 для ММ (монотерапия)
ТопираматFF05 для ММ

(комбинированная терапия)

ЭСТFF4 для ММ (комбинированная терапия)

4 для DM (комбинированная терапия)

 

 

Таблица 3. CE и RG для поддерживающей терапии после эпизода смешанного состояния и для его предотвращения

 

MM: смешанное маниакальное; DM: смешанное депрессивное; M: мания; D: депрессия; Mx: смешанный эпизод; MIE: первый маниакальный эпизод; DIE: первый депрессивный эпизод; MxIE: первый эпизод смешанного состояния; CE: категория доказанности; FE: дополнительные свидетельства; ST: безопасность и переносимость; RG: уровень рекомендации.

 

СЕ для предотвращения повторного эпизода (монотерапия)СЕ для предотвращения смешанного эпизода после маниакального или депрессивного эпизода (монотерапия)ST для долгосрочного леченияRG для поддерживающей терапии
АзенапинFF+не рекомендуется
АнтидепрессантыFF0не рекомендуется
АрипипразолFE (MIE)

F (DIE)

+4 для предотвращения D после MxIE (комбинированная терапия)
Валпроевая кислотаEB3 для предотвращения смешанного эпизода после эпизода неопределенного типа (монотерапия) или после маниакального или смешанного эпизода
ГабапентинFF+не рекомендуется
ЗипрасидонCF+4 для предотвращения мании после MxIE (монотерапия)
КарбамазепинFEне рекомендуется
КарипразинFF+не рекомендуется
КветиапинB (для маниакального,

депрессивного,

любого типа)

E2 для предотвращения нового эпизода после MxIE (комбинированная терапия) 3 для предотвращения нового эпизода после MxIE (монотерапия)
КлозапинFFне рекомендуется
ЛамотриджинFE++не рекомендуется
ЛитийB для всех типов

B для маниакального

D3 для предотвращения нового маниакального эпизода и эпизода любого типа после MxIE (монотерапия) 5 для предотвращения смешанного эпизода после первого эпизода любого типа
ЛуразидонFF+не рекомендуется
ОкскарбазепинFF0не рекомендуется
ОланзапинBD3 для предотвращения нового эпизода после MxIE (монотерапия)
ПалиперидонFF0не рекомендуется
РисперидонFF4 для предотвращения нового эпизода после MxIE (комбинированная терапия)
Типичные антипсихотикиFFне рекомендуется
ТопираматFF0не рекомендуется
ЭСТFF4 для предотвращения нового эпизода после MxIE (комбинированная терапия)

 

Выводы

 

Несколько препаратов эффективны при лечении пациентов со смешанными состояниями. Но ни один из этих препаратов не работает одинаково хорошо на всех этапах лечения и во всех подгруппах пациентов. В вопросе лечения смешанных состояний по-прежнему остается больше вопросов, чем ответов.

 

Для незамедлительного лечения смешанного маниакального состояния лучше всего доказана эффективность оланзапина, палиперидона и арипипразола. Для биполярного депрессивного смешанного состояния доказана эффективность только зипрасидона в составе комбинированной терапии (уровни рекомендации 1-3). Рекомендательные категории четвертого уровня имеют карбамазепин, лурасидон, оланзапин и ЭСТ.

 

Таким образом, в отношении биполярного депрессивного смешанного состояния, препаратов с убедительной доказанностью нет. К тому же зипрасидон исследовался только применительно к биполярному расстройству II типа.

 

Для предотвращения нового эпизода смешанного состояния лучше всего подходят кветиапин, литий и оланзапин (как монотерапия и в составе комбинаций).

 

Мало что известно о том, как предотвращать смешанный эпизод после первичного маниакального, смешанного или депрессивного эпизода. Но, по крайней мере, какую-то эффективность показывают вальпроевая кислота, оланзапин и литий.

 

В итоге, получается, что оланзапин (как монотерапия и в комбинации) – это тот препарат, который подходит для большинства ситуаций и подгрупп пациентов. Также можно сделать предположение, что комбинированная терапия эффективнее монотерапии при лечении смешанных состояний.

 

Считается, что вальпроевая кислота при смешанных состояниях эффективнее лития. При отсутствии надежных данных о литии, можно допустить, хотя и с низкой рекомендательной категорией, что это справедливо для незамедлительного лечения. Как и в случае с манией и депрессией, клозапин и ЭСТ – варианты, которые следует рассмотреть, когда все другие виды лечения не подействовали.

 

Материал подготовлен при поддержки клиники Доктор САН – ведущей частной психиатрической клиники и одним из лучших наркологических стационаров на территории Северо-Западного региона.

 

Перевод: Филиппов Д.С.

 

Редактор перевода: Касьянов Е.Д.