Доза антипсихотика и эффективность лечения

Зависимость эффекта антипсихотиков при лечении шизофрении от дозы препарата остается недостаточно прояснённой. Определить связь между дозой и эффективностью лечения важно по многим причинам. Начать с того, что врачам необходимо знать минимальную и максимальную эффективные дозы антипсихотиков при назначении этих лекарств.

В процессе разработки лекарств влияние дозы исследуется на животных моделях, на основании которых можно лишь приблизительно предсказать влияние дозы на человека. В исследованиях с участием людей фармацевтические компании ориентируются на результаты исследований на животных. Результаты этих ранних клинических исследований определяют рамки рекомендуемых дозировок. На практике лекарства применяются в указанных производителем пределах по причине того, что исследования с дозами, выходящими за эти рамки, проводятся достаточно редко.

Данный мета-анализ основан на плацебо-контролируемых исследованиях, в которых сравнивалось действие как минимум двух доз антипсихотиков при лечении взрослых пациентов с обострением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Исключались исследования, в которых изучалась эффективность дозы при поддерживающем лечении для профилактики рецидива.

При отборе исследований для мета-анализа не было ограничений по языку публикаций, за исключением китайских исследований, которые исключались из-за сомнений в качестве.

Для каждого препарата была подсчитана доза с 50-процентной эффективностью (ED50) и доза с 95-процентной эффективностью (ED95). ED50 – средняя доза, при которой симптомы ослабевают у 50 % пациентов по шкале PANSS (Шкала оценки позитивных и негативных синдромов) и BRPS (Краткая психиатрическая оценочная шкала), ED95 – симптомы ослабевают у 95 % пациентов.

Амисульприд (преобладающая негативная симптоматика)

E50=31,5 мг/д

ED95=72,3 мг/д

Амисульприд (преобладающая продуктивная симптоматика)

ED50=264 мг/д

ED95=537 мг/д

Арипипразол (орально)

ED50=4,8 мг/д

ED95=11,5 мг/д

Арипипразол лауроксил (пролонгированная форма в инъекциях)

ED50=217 мг каждые 4 недели

ED95=463 мг каждые 4 недели

Азенапин

ED50=2,8 мг/д

ED95=11 мг/д

Брекспипразол

ED50=0,7 мг/д

ED95=3,4 мг/д

Карипразин

ED50=1,7 мг/д

ED95=7,6 мг/д

Клозапин

ED50 – недостаточно данных

ED95=567 мг/д

Галоперидол

ED50=3 мг/д

ED95=6,3 мг/д

Илоперидон

ED50=5,8 мг/д

ED95=20,1 мг/д

Луразидон

ED50=44 мг/д

ED95=147 мг/д

Кривая на графике доза/эффект позволяет предположить, что доза выше максимальной из исследованных (160 мг/д) может производить больший эффект.

Оланзапин (преобладающая продуктивная симптоматика)

ED50=6 мг/д

ED95=15,1 мг/д

Кривая на графике доза/эффект позволяет предположить, что доза выше 15,1 мг/д может производить больший эффект.

Оланзапин  (преобладающая негативная симптоматика)

ED50=2,9 мг/д

ED95=6,5 мг/д

Оланзапин (пролонгированная форма в инъекциях)

ED50=127 мг каждые 2 недели

ED95=277 мг каждые 2 недели

Палиперидон

ED50=3,9 мг/д

ED95=13,3 мг/д

Кривая на графике доза/эффект позволяет предположить, что доза выше 15 мг/д может производить больший эффект.

Палиперидон (пролонгированная форма в инъекциях)

ED50=32 мг каждые 4 недели

ED95=120 мг каждые 4 недели

Кветиапин

ED50=207 мг/д

ED95=482 мг/д

Результаты исследований зависели от скорости высвобождения препарата: у кветиапина IR ED95=297 мг/д, у кветиапина XR ED95=739 мг/д

Рисперидон (орально)

ED50=2,8 мг/д

ED95=6,3 мг/д

Рисперидон (пролонгированная форма в инъекциях)

ED50=17,6 мг каждые 2 недели

ED95=36,6 мг каждые 2 недели

Сертиндол

ED50=10,3 мг/д

ED95=22,5 мг/д

Зипрасидон

ED50=68 мг/д

ED95=186 мг/д

Кривая на графике доза/эффект продолжала расти при дозе 200 мг/д.

В некоторых случаях верхняя граница дозировки, рекомендованной производителем, находится выше ED95, установленной эмпирически. В особенности это касается тех препаратов, чьи графики доза/эффект выглядят как колокол, т. е. при достижении верхней точки каждое последующее увеличение дозы приводит к уменьшению эффекта. Вероятно, это объясняется тем, что хотя кривая эффективности на определенной дозе выравнивается и принимает форму плато, с повышением дозы увеличивается частота экстрапирамидных побочных действий. Экстрапирамидная симптоматика может быть принята за негативные симптомы, что объясняет высокую оценку по шкале PANSS. Кроме того, экстрапирамидная симптоматика может быть причиной обрыва лечения до того момента, когда развернется лечебное действие антипсихотиков.

Для препаратов, чьи графики доза/эффективность выглядят как растущая кривая, верно обратное – ED95 находится выше верхней границы дозировки, рекомендованной производителем.

Опасность токсических эффектов, выявленная в экспериментах с животными, останавливает исследования действия очень высоких доз. Невозможно переоценить важность множественных побочных эффектов антипсихотиков при принятии клинических решений. Например, положительный эффект от повышения дозы оланзапина уравновешивается зависимым от дозы набором массы тела. Метаболические побочные эффекты – важный фактор развития коморбидных заболеваний и повышения смертности. Поэтому из-за риска набора веса приходится использовать более низкие дозы оланзапина и кветиапина.

Материал подготовлен специально для раздела Шизофрения-Info

Автор перевода: Филиппов Д.С.

Источник: Leucht S., Crippa A., Siafis S., Patel MX., Orsini N., Davis JM. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. American Journal of Psychiatry 2020 Apr 1;177(4):342-353.