Ответ на лечение – это ослабление симптомов. Ремиссия – это почти полное отсутствие симптомов, состояние между ответом на лечение и полным выздоровлением.
При шизофрении возможна ремиссия с сохранением бреда, галлюцинаций или негативных симптомов. Но состояние пациентов в состоянии ремиссии, тем не менее, лучше чем состояние вне ремиссии. Большинство пациентов не достигают полного выздоровления и сохраняют резидуальные симптомы, несмотря на прием антипсихотиков.
Представление о РШ в современной психиатрии произвольно и зависит от выбранной точки зрения.
Критерии РШ 1988 г.
В 1988 г. впервые были сформулированы критерии для определения РШ (Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988 Sep;45(9):789–796):
Кроме того, исследователи, сформулировавшие эти критерии, для подтверждения резистентности провели шестинедельный курс галоперидола 60 мг/день (в наши дни такая доза считается очень высокой).
Критерии РШ в руководствах 2004-2016 гг.
В семи руководствах, опубликованных в 2004-2016 гг., критерии РШ полностью совпадают только в том, что касается количества безуспешных курсов лечения – их должно быть два. Определения того, какие лекарства должны быть использованы, расходятся, но большинство указывают на то, что как минимум один из использованных препаратов должен относиться к антипсихотикам второго поколения. Продолжительность курса – от 2 до 8 недель. Конкретная дозировка в большинстве руководств не оговаривается. Тяжесть состояния описывается по-разному: “неадекватный ответ на лечение”, “наличие значительной продуктивной симптоматики”, “отсутствие улучшений”.
Минимальная продолжительность курса антипсихотиков
Чаще всего рекомендуется ждать ответ на лечение шесть недель. Мета-анализ 2017 г. показал, что те, кто не отвечает в первые две недели, вряд ли ответят позже. Сложно продолжать лечение в течение шести недель, если нет абсолютно никаких улучшений. Поэтому 2-4 недель для того, чтобы понять, есть результат или нет, достаточно.
Критерии РШ 2017 г.
Проблема в том, что пока не будет единого представления о том, как диагностировать РШ, сравнительные исследования в этой области бессмысленны. В 2017 г. группа исследователей (Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al. Treatment-resistant schizophrenia: treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) working group consensus guidelines on diagnosis and terminology. Am J Psychiatry. 2017 Mar 1;174(3):216–229) предложила минимальный и оптимальный набор критериев РШ:
Плохой ответ на антипсихотики
Антипсихотики – основные препараты при лечении шизофрении. Однако не все пациенты одинаково отвечают на антипсихотики. Исследование 2016 г. показало, что 23 % пациентов никогда не отвечают на лечение антипсихотиками. Это может быть объяснено тем, что РШ является особым подтипом шизофрении. Известно, что у пациентов с шизофренией повышен уровень дофамина. У пациентов с РШ вместо повышенного дофамина находят повышение уровня глутамата в передней поясной коре. Можно предположить, что отсутствие повышения дофамина у пациентов с РШ говорит о другой биологической этиологии их болезни.
Длительность психоза до начала лечения
Доказано, что чем дольше продолжается психоз до начала лечения, тем хуже прогноз. Но в случае с РШ наличие этой связи не подтверждается. Зато есть связь РШ с низким уровнем преморбидного функционирования и с появлением симптомов в раннем возрасте.
Хронический характер болезни
С каждым последующим психотическим эпизодом растет вероятность того, что будет сложно добиться ответа на лечение. Время, которое требуется для устранения симптомов при третьем психотическом эпизоде, увеличивается в три раза по сравнению с первым эпизодом. Степень ухудшения состояния напрямую зависит от количества рецидивов. Примерно у каждого шестого пациента не наступает ремиссия после очередного психотического эпизода. Пациентам с несколькими эпизодами требуется более высокая доза нейролептиков для того, чтобы получить ответ, по сравнению с той, что подействовала во время первого эпизода.
Резистентность может быть статической и динамической. Статическая резистентность – это отсутствие раннего ответа и плохой прогноз. Но есть другой тип резистентности – есть ответ в начале лечения, а резистентность развивается позднее. 30 % пациентов с РШ дали ответ в начале лечения антипсихотиком.
В связи с этим рекомендуется уточнять тип резистентности: ранняя (в первый год лечения), средняя (в течение 1-5 лет после начала лечения), поздняя (позднее чем через 5 лет после начала лечения). Во всех случаях отсчет нужно вести не от момента появления симптомов, а с момента начала лечения.
Проблема приверженности лечению
Отсутствие приверженности лечению наблюдается у 50 % пациентов с шизофренией после выписки из стационара, 75 % пациентов перестают быть приверженными лечению в течение двух лет после начала лечения. Отчасти это связано с недостаточным пониманием своего состояния, что является распространенным симптомом шизофрении (у 50-80 % пациентов). Другие факторы, влияющие на приверженность: побочные эффекты лекарств, отсутствие социальной поддержки, график приема лекарств. Неполная приверженность или полный отказ от лечения встречаются настолько часто, что, видимо, это является главным невыявленным дефектом в исследованиях о РШ.
Проблема взаимодействия веществ
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, модафинил могут снижать концентрацию антипсихотиков в крови. Полициклические ароматические углеводороды в сигаретном дыме могут усиливать метаболизм оланзапина и клозапина. Такие препараты как луразидон и зипрасидон нужно принимать во время еды, в противном случае существенно снизится из биодоступность.
Употребление/злоупотребление психоактивных веществ очень часто встречается у пациентов с шизофренией, при этом уровень потребления выше при РШ. Половина пациентов с шизофренией употребляют алкоголь и нелегальные вещества. Симптомы депрессии и качество жизни хуже у тех пациентов, кто часто употребляет наркотики. Даже при сохранении приверженности лечению, из-за употребления пациентами нелегальных веществ, антипсихотики могут не дать ожидаемого эффекта. Если не знать об употреблении пациентом психоактивных веществ, то можно неправильно диагностировать РШ.
Клозапин
Мета-обзор 2016 г. (Samara MT, Dold M, Gianatsi M, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016 Mar;73(3):199–210) поставил под сомнение статус клозапина как золотого стандарта при лечении РШ. Тем не менее, статус клозапина как наиболее эффективного препарата при РШ по-прежнему получает подтверждения.
Несколько мета-анализов показали, что по эффективности антипсихотики можно расставить на три ступени. На высшей – клозапин. На средней – оланзапин, рисперидон и амильсуприд, превосходящие по эффективности антипсихотики первого поколения. На низшей ступени – остальные антипсихотики, не различающиеся по эффективности, но различающиеся по переносимости и побочным эффектам.
Есть исследования, в которых клозапин показывал худшую эффективность в сравнении с другим препаратом. Это может быть объяснено тем, что клозапин принимался в субоптимальных дозах, в особенности это касается исследований, профинансированных производителями лекарств.
Чтобы признать исследование адекватным, нужно знать уровень вещества в крови. Есть данные о том, что для ответа на лечение уровень клозапина должен быть в диапазоне 350-420 нг/мл. Исследование эффективности клозапина нельзя считать адекватным, если его уровень в крови не достиг диапазона 350-500 нг/мл. В диапазоне 600-838 нг/мл наблюдается эффект насыщения.
Клозапин доказал эффективность в снижении риска суицида у пациентов с шизофренией.
Другие антипсихотики
Пациенты с РШ могут не иметь желания или возможности переносить прием клозапина, несмотря на всего преимущества. При сравнении эффективности антипсихотиков второго поколения лучшим оказался оланзапин. В случае РШ оланзапин показал противоречивые результаты. Есть данные об эффективности оланзапина в дозе 30-40 мг/день при лечении тяжелых случаев шизофрении или РШ.
Эффективность рисперидона при лечении РШ сравнима с эффективностью клозапина. Зипрасидон, в сравнении с хлорпромазином, лучше работает против негативных симптомов при РШ.
Отсутствие ответа на монотерапию антипсихотиком
40-70 % пациентов с РШ не дают ответ на клозапин, из чего можно сделать вывод о том, что 12-20 % пациентов с шизофренией ультра-резистентны. В таких случаях нужна аугментация. Насчитывается 42 стратегии аугментации и нет оснований рекомендовать какую-либо одну стратегию в качестве наилучшей. Основные виды аугментации предполагают добавление к антипсихотику препарата из другой группы: антидепрессанты, стабилизаторы настроения, стимуляторы, гормоны, антиоксиданты, антипсихотики.
Комбинация антипсихотиков
Несмотря на то, что доказательств эффективности комбинации антипсихотиков недостаточно, эта стратегия часто используется. Например, одновременный прием типичного, атипичного и депо антипсихотика.
Другая стратегия: добавление другого антипсихотика к клозапину. Исследования эффективности такой комбинации дают противоречивые результаты.
Кокрейновские обзоры 2017 г. говорят о том, что у доказательств эффективности комбинации антипсихотиков “очень низкое качество”. В основном такой вывод строится на сравнении монотерапии клозапином с комбинацией клозапин + другой антипсихотик и сравнении монотерапии типичным антипсихотиком с комбинацией.
Отдельный Кокрейновский обзор посвящен лечению РШ. В нем из сравнения комбинации клозапина с разными антипсихотиками делаются такие выводы: арипипразол = галоперидол; амисульприд > кветиапин; сульприд = рисперидон; зипрасидон = рисперидон; зипрасидон > кветиапин.
В целом доказанность эффективности комбинации антипсихотиков – низкая. Несмотря на это, надо учитывать, что есть подгруппы пациентов, которым комбинированное лечение может помочь.
Аугментация другими препаратами
Качественных доказательств эффективности применения не-антипсихотиков в качестве аугментации мало. Однако определенные препараты могут быть полезны для некоторых подгрупп пациентов.
Есть данные об эффективности использования стабилизаторов настроения при РШ. Антидепрессанты могут снижать негативную симптоматику при шизофрении.
Резюме
Экспертное мнение
В последнее время появляется много доказательств того, что шизофрения – это зонтичный диагноз, объединяющий много биологических подтипов. Нейровизуализация, генетические исследования, исследования нейротрансмиссии показывают, что РШ может – это состояние отличное от шизофрении, отвечающей на лечение.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Justin Faden & Leslie Citrome (2019) Resistance is not futile: treatment-refractory schizophrenia – overview, evaluation and treatment, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20:1, 11-24
Публикации Института статистики в сфере здравоохранения (Institute for Health Metrics and Evaluation), исследовательского центра…
Опубликованное в марте 2024 г. исследование, посвященное резистентной депрессии, показало относительную эффективность транскраниальной магнитной…
Эффективность антидепрессантов в качестве поддерживающего лечения хорошо доказана. При проведении такого лечения важно понимать,…
Расстройства пищевого поведения (РПП) связаны с риском преждевременной смерти, суицидальным и самоповреждающим поведением. Слишком…
В одном из номеров журнала Psychiatry Research было опубликовано исследование, выполненное Siiri Eskelinen et…
Материал приготовлен при поддержке психиатрической клиники “Доктор САН” в Санкт-Петербурге (doctorsan.ru) +7 812 407-18-00 …