Терапия ТМС при депрессии: обзор и лечебные рекомендации

 

Транскраниальная магнитная стимуляция – это применение компьютерных технологий и специального электромеханического оборудования для создания  серии кратковременных магнитных импульсов высокой частоты (импульсная магнитная стимуляция), индуцирующих электрический ток в конкретных областях коры головного мозга. В медицине применяется метод воздействия на кортекс с помощью коротких магнитных импульсов (транскраниальная магнитная стимуляция, или ТМС). Метод, когда импульсы ТМС генерируются повторно, называется ритмическим ТМС или рТМС. Импульсы могут подаваться с высокой (10-20 Гц), либо с низкой (меньше или равной 1 Гц) частотой [1].

 

В терапии депрессии обычно используют высокочастотные импульсы в диапазоне от 10 Гц до 18 Гц [2,3]. Максимальная пиковая напряженность магнитного поля, достигаемая при каждом импульсе, составляет приблизительно 1,5 Тесла под катушкой (coil), что сопоставимо по силе магнитному полю, создаваемому в магнитно-резонансной томографии (МРТ) [4,5]. В отличие от магнитного поля МРТ (которое постоянно и заполняет большую часть помещения), магнитные поля ТМС являются фокальными и короткими [5]. В 2008 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США одобрило первое устройство ТМС в терапии большого депрессивного расстройства (БДР). Это устройство содержало железную катушку производства Neuronetics Inc. (Malvern, PA, USA). В 2013 году FDA одобрило второе устройство (H-Coil), производства Brainsway (Иерусалим, Израиль). В 2015 году два дополнительных устройства были одобрены FDA: восьмиобразная катушка (figure eight coil) компании Magstim Company (Уэльс, Великобритания) и восьмиобразная катушка Tonica (Magventure). Руководства по изготовлению продукции предоставляют технические сведения о каждой катушке и системе, данная информация выходит за рамки настоящего обзора

 

Методология проведения настоящего обзора литературы

 

Рецензируемая литература по ТМС-терапии была получена путем поиска в открытых базах данных, доступных на PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Дополнительные поиски проводились на сайте ClinicalTrials.gov (http: //www.clinicaltrials .gov /). В исследованиях использовались термины Brainsway, H-coil, рТМС, NeuroStar, Neuronetics, Magstim, Транскраниальная магнитная стимуляция Magventure, глубокая ТМС (deep TMS), депрессивное расстройство, депрессия, клинические испытания. Авторы рассмотрели более 100 рецензируемых публикаций, посвященных терапии ТМС при депрессии (см. Ссылки). Двадцать три ключевых исследования были оценены по их достоверности (см. Таблицу 1). В качестве основы для оценки достоверности использовались критерии уровня доказательности, опубликованные Оксфордским центром доказательной медицины (http://www.cebm.net/idex.aspx?0=5653) [29]. Эта методика использует данные на пяти основных уровнях, уделяя наибольшее внимание доказательствам, полученным в результате рандомизированных контролируемых исследований и предварительным систематическим обзорам [30]. Уровень 5, самый низкий уровень, включает в себя неубедительные доказательства или исследования на животных. Уровень 4 включает серии случаев. Уровень 3 включает систематические обзоры или контролируемые индивидуальные случаи. Уровень 2 включает систематические обзоры контролируемых испытаний. Уровень 1, самый высокий уровень доказательств, включает крупные, проспективные, положительные, рандомизированные контролируемые исследования. В дополнение к поиску в базе данных литературы запрашивалась информация о производителях продукции, в том числе о любых научных публикациях, прошедших независимую экспертизу. Также была рассмотрена информация в открытом доступе на веб-сайте производителей. Наконец, комитет запросил и рассмотрел досье медицинских технологий производителей (Medical Technology Dossiers). Этот подход аналогичен недавнему общему руководству по ТМС, опубликованному европейской группой экспертов [31]. В отличие от данного руководства, европейский обзор широко охватывает многие другие потенциальные клинические возможности по применению ТМС (например, боли, нарушения движения), не презентует и не ориентирован исключительно на использовании ТМС в лечении депрессии.

 

Опрос пользователей: общество клинического использования ТМС (The Clinical TMS Society) сделало обзор типичного практического использования ТМС терапии на своем ежегодном собрании в Торонто, Канада, 28 мая 2015 года. Комитеты по клиническим стандартам и страхованию (The Clinical Standards and Insurance committees) сделали обзор при сотрудничестве с докторами Tarique Perera, Max Okasha, Michelle Cochran, и Kevin Kinback. В общей сложности 68 членов, представляющих более 75 терапевтических практик использования ТМС, работали на программном обеспечение PollEverywhere. В исследовании принимали участие только полноправные члены, практикующие клиницисты, владеющие навыками использования ТМС и применяющих данную терапию в частной практике или амбулаторных клиниках. Несмотря на то, что общество клинического использования ТМС является международным, базировалось оно в основном в Северной Америке. Во время опроса только 9 членов были не из Северной Америки (13% от общего числа). Практикующие врачи США, вероятно, находятся под сильным влиянием одобренных FDA испытаниях. Результаты были сведены в таблицу администраторами общества и доступны в качестве дополнительного материала.

 

Результаты: систематический обзор доказательной базы для ТМС-терапии (префронтальной, быстрой рТМС)

 

Многоцентровое рандомизированные контролируемые исследования (Multisite randomized controlled trials (RCT)).

 

Три крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследования включали совокупную выборку из 703 взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), которые не получили удовлетворительного клинического эффекта от приема 1-4 видов антидепрессантов. [Европейское многоцентровое исследование не было включено в это резюме, поскольку ТМС использовалась как дополнительная терапия к медикаментозной, причем два вида терапии начинались в одно время, таким образов ТМС не использовалась в качестве основного лечения или монотерапии [32]] Два исследования были подвергнуты отраслевым регистрационным испытаниям (industrysponsored registration trials), которые привели к одобрению FDA NeuroStar TMS Therapy System в 2008 году [6] и устройства Brainsway Deep TMS в 2013 году [8]. Третье исследование было проведено Национальным институтом психического здоровья (NIMH), многоцентровое исследование, которое предоставило критические, независимые от промышленной индустрии, доказательства влияния ТМС на депрессию [7]. В исследовании NIMH также использовался плацебо-контроль (sham-controlled condition) [33], и основной результат был сосредоточен на клинически значимой конечной точки ремиссии [34]. Все три исследования были последовательными в своих доказательствах, они установили статистически и клинически значимую пользу терапии ТМС по сравнению с плацебо-контролем. Кроме того, в этих трех исследованиях была подтверждена безопасность Neuronetics TMS Therapy и Brainsway Deep TMS в соответствии с предыдущей научной литературой.

 

Исследование Neuronetics

 

Результаты первого рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования, опубликованные  O’Reardon et al. (2007) включают данные, полученные по глобальной когорте по 23 участкам (20 в США, 2 в Австралии и 1 в Канаде) [6]. Пациенты отвечали критериям DSM IV для БДР, не получали антидепрессанты и демонстрировали умеренный уровень резистентности к лечению. Исследование состояло из нескольких этапов: однонедельное ведение без лечения; четырех-шестинедельная рандомизированная контролируемая фаза лечения ежедневной монотерапией ТМС; четырех-шестинедельное исследование без плацебо-контроля у пациентов, не отвечающих на терапию во время рандомизированной фазы; и у тех, кто отвечает на терапию – трехнедельная фаза (taper phase), в ходе которой пациенты начинают терапию одним антидепрессантом без плацебо-контроля, а затем в течение шести месяцев наблюдаются на предмет стойкости эффекта ТМС-терапии. Параметры стимуляции: моторный порог 120% (MT), частота 10 Гц, продолжительность экспозиции 4 сек, интервал 26 сек и в общей сложности 75 подходов за сеанс, что составило в сумме 3000 импульсов в течение 37,5 мин. На начальном этапе контролируемого исследования пациенты, распределенные в группу, получающую активную ТМС-терапию продемонстрировали клинически значимое улучшение показателя первичного результата, базового уровня для изменения конечной точки в шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (Montgomery– Asberg Depression Rating Scale) в течение четырех недель (MADRS, p = 0,06, стандартизованный размер эффекта (standardized effect size) = 0,39 ) по сравнению с пациентами, распределенными в плацебо-группу с фиктивной ТМС-терапией. Кроме того, анализ подвыборки пацентов с предшествующим неудовлетворительным ответом на медикаментозную терапию (n = 164) показал еще большее преимущество для ТМС в сравнении с фиктивной группой (=плацебо группой) (p <0,001).

 

Национальный научно-исследовательский институт психического здоровья (NIMH) (оптимизация ТМС, OPT-TMS)

 

Второе многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование предоставило независимые от промышленной индустрии доказательства безопасности и эффективности ТМС у пациентов с диагностированной резистентностью к лечению или непереносимостью лечения БДР [7]. Это исследование также использовало версию системы NeuroStar TMS Therapy System (Neuronetics Model 2100 Clinical Research System) для клинических испытаний и аналогичные местоположение и параметры, что и в исследовании Neuronetics (область левой дорсолатеральной префронтальной коры, 10 Гц, 120% MT, 3000 импульсов). Испытание в четырех университетах США включало 190 амбулаторных больных с БДР, не принимающих антидепрессанты, с общим уровней умеренной резистентности к лечению (что аналогично критериям включения и исключения пациентов в промышленных исследованиях ТМС). Исследователи сосредоточили внимание на первичной конечной точке эффективности ремиссии на основе шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD24), включающей 24 пункта (HAMD24). Кроме того, в этом исследовании использовался плацебо-контроль, который позволил сделать исследование двойным слепым [33,35]. Пробный проект состоял из двухнедельного вводного периода отсутствия лечения; трехнедельной фазы фиксированного лечения; и вариабельное 3-недельное лечение для пациентов с первоначальными клиническими улучшениями. Для всего населения наблюдалось значительное влияние активного лечения в конце острой фазы (15% активной ТМС против 4% плацебо-группы , p <0,01), что означает 4,2 больший шанс достижения ремиссии с активной ТМС по сравнению с контрольной группой. Авторы пришли к выводу, что «…Ежедневная левая префронтальная ТМС в качестве монотерапии приводила к существенным и клинически значимым терапевтическим эффектам антидепрессивным эффектам, по сравнению с контролем…»

 

Исследование Brainsway

 

В этом исследовании, включавшем 20 клинических центров регистрации (13 в США, 1 в Канаде, 2 в Европе и 4 в Израиле), пациенты с БДР, которые не получили ответ на 1-4 вида терапии антидепрессантами в течение текущего эпизода, были включены в испытание и рандомизированы для получения либо активной глубокой ТМС (H-coil) или фиктивной стимуляции (sham coil) [8]. В ходе исследования использовался плацебо-контроль, который позволил сделать исследование двойным слепым. Всех пациентов перевели с антидепрессантов на монотерапию глубокой ТМС или фиктивным устройством. Из образца ITT из 212 пациентов 181 закончили исследование с эквивалентными показателями при выбывании (rates of dropouts) с активным и фиктивным лечением. Активная фаза лечения составляла 5 сеансов в неделю в течение 4 недель, после чего продолжалась фаза двухнедельного лечения в течение дополнительных 12 недель. Участок стимуляции – левая дорсолатеральная префронтальная кора, но H-coil также, вероятно, стимулирует более широкую область и глубже проникает, чем восьмиобразная катушка [5, 36]. Параметры стимуляции: 120% МТ, частота 18 Гц, продолжительность сеанса 2 с, интервал между подходами 20 с и 55 подходов за сеанс, что привело к сумме импульсов 1980 в течение 20 мин. Первичной конечной точкой было изменение на HAMD21 на 5-й неделе, что благоприятствовало активной/ фиктивной процедуре (т. е. улучшение на 6,39 пункта по сравнению с 3,11 пунктом в фиктивной группе, p <0,001). На 5-й неделе частота ответов составила 38,4% для глубокой ТМС против 21,4% для фиктивной терапии (p = 0,014). Коэффициенты ремиссии составили 32,6% для ТМС против 14,6% для лечения в фиктивной группе (p <0,01). На 16 неделе частота ответов составила 44,3% для ТМС против 25,6% для лечения в фиктивной группе (p <0,01). Коэффициенты ремиссии составили 31,8% для глубокой ТМС против 22,2% для в фиктивной группе (p = 0,15).

 

Исследования устойчивости терапевтического эффекта

 

Стойкость эффекта ТМС-терапии после активного курса была продемонстрирована в нескольких исследованиях как с антидепрессантами, так и без них. Данные исследования сталкиваются с проблемой недостоверность в тех случаях, когда теряется связь с пациентами и, неясно, как они себя чувствуют, нуждаются ли в лечении, не начали ли они принимать другую терапию в случае ухудшения состояния. В частности, исследовательская версия NeuroStar TMS Therapy была изучена в двух независимых когортах: 50 пациентов в течение 3 месяцев [17] и 99 пациентов в течение 6 месяцев [16]. Отдельно опубликован 12-месячный отчет о динамическом наблюдении 257 пациентов и результатах данного исследования [28]. В первом исследовании стойкости эффекта ТМС пациенты, которые частично отреагировали на активную ТМС (т.е. снижение на 25% по сравнению с исходным показателем HAMD17) в плацебо-контрольном исследовании или расширении многоцентрового исследования Neuroneticss без плацебо контроля [6], были постепенно переведены на поддерживающую монотерапию антидепрессантами и включены в 24-недельное натуралистическое исследование [16]. За этот 6-месячный период у 10 из 99 (10%, оценка выживаемости Каплана-Мейера = 12,9%) пациентов случился рецидив в среднем через ~ 23,5 недели. Среди остальных: 38 (38,4%) пациентов соответствовали критериям симптоматического ухудшения, а 32/38 (84,2%) смогли снова достичь симптоматического улучшения с дополнительной терапией ТМС. В целом за 6 месяцев 75% сохраняли полный ответ и 50% сохраняли ремиссию на основе результатов MADRS или HAMD24. Эта же когорта из 99 респондентов показала значительное улучшение в функциональном статусе и качестве жизни (Quality of Life, QOL), и была под наблюдением сразу после завершения ТМС-терапии и в течении 6 последующих месяцев [27]. Аналогичные показатели стойкости эффекта наблюдались в отдельном трехмесячном исследовании, посвященном NIMH OPT-TMS активному двойному слепому контролируемому испытанию ТМС у пациентов с ремиссиями (n = 18) или исследованию без плацебо-контроля у пациентов, не реагировавших на активную терапию (n = 43) [17]. Из 61 участников 37 пациентов наблюдались в течении 3 месяцев, 5 из них рецидивировали (частота рецидивов = 13,5%) по критериям HAMD в среднем за 7,2 недели, 4 при этом вновь достигли ремиссии к концу исследования. Эти пациенты были снова переведены на поддерживающую терапию антидепрессантами. Кроме того, в течение 1 года, многоцентровое, натуралистическое наблюдательное исследование, проведенное показало на 120 пациентах, которые соответствовали критериям полного ответа или ремиссии после прохождения активного курса ТМС, что 62% продолжали соответствовать данным критериям через 12 месяцев [28]. Результаты подобных исследований на пациентах, которые вернулись к терапии антидепрессантами, демонстрируют высокую (64-90%) стойкость эффекта активной ТМС-терапии в течение 3-12 месяцев, с рецидивами; большинство пациентов рецидивировали при ответе на дополнительные сеансы ТМС (with a majority of patients who relapsed responding to additional TMS sessions.).

 

Исследование продолжительной/ поддерживающей терапии

 

В тех случаях, когда ТМС используется для лечения острого эпизода, важно рассмотреть вопрос продолжительной ТМС-терапии (continuation TMS, C-TMS) или поддерживающей терапии ТМС (maintenance TMS, M-TMS) для предотвращения рецидива текущего эпизода или возникновения нового. Термины «продолжительная терапия ТМС» (C-TMS) и «поддерживающая терапия ТМС» (M-TMS) часто взаимозаменяемы и зачастую рандомно используются в отношении терапии расстройств настроения. Для целей настоящего доклада мы будем использовать следующие определения: активный курс (index/acute course) – это начальный этап лечения, предназначенная для купирования острых симптомов болезни. C-TMS – курс, который начинается после активного, длится до 6 месяцев и рассчитан на предотвращение рецидива текущего эпизода (возвращение симптомов к полным синдромальным критериям до окончания естественного течения болезни, return of the symptoms to full syndromal criteria before the end of the natural duration of the illness). M-TMS – это курс, который начинается после окончания C-TMS и предназначен для предотвращения рецидивов (нового эпизода). Единственное опубликованное контролируемое испытание продолжительности ТМС на сегодняшний день было выполнено в многоцентровом исследовании Brainsway. Пациенты с БДР (N = 212) были рандомизированы на группы, получающие фиктивную или активную ТМС-терапию, во время 4-недельной острой фазы лечения с последующей продолжительной фазой  в 2 курса/неделю в течение дополнительных 12 недель [8]. В конце продолжительной фазы (неделя 16) разница в уровне ответа на терапию между группой, где применялась глубокая ТМС (44,3%) и группой фиктивной ТМС (25,6%) была значительной (p <0,001), но уровень достижения ремиссии между ТМС-группой (31,8%) и фиктивной группой (22,2%) была не столь существенной (p = 0,15). Большинство пациентов, которые достигли ремиссии после периода активного лечения (32,6% в глубокой ТМС и 14,6% в группе фиктивных симптомов), не рецидивировали (то есть HAMD21> 17) в течение 12-недельной продолжительной фазы.

 

В исследование клинико-экономической целесообразности Harel и его коллеги изучили 29 пациентов с БДР, которые не дали убедительного овтета ни на один антидепрессант, или которые не переносили по меньшей мере два исследования лекарственных средств. Их лечили с помощью аппарата с Brainsway H1 катушкой в качестве дополнительной терапии к лекарствам в острой фазе с 5 сеансами в неделю в течение 4 недель, после чего проводили фазу C-TMS в течение 8 недель с 2 сеансами в неделю, а затем поддерживающую фазу в течении 10 недель, по одному сеансу в неделю [20]. Ответ в конце 4-недельной острой фазы составил 46%, а 27% соответствовали критериям ремиссии (все пациенты с достигнутой ремиссией также включены в качестве респондентов). Уровень ответа и ремиссии после дополнительных 18 недель C-TMS (на 22 неделе) составляли 31% (т.е. все респонденты также соответствовали критериям ремиссии). Среднее улучшение в HAMD21 составило 9,48 пункта после 4 недель и 10,12 пункта после 22 недель. Результаты исследования показывают, что эффект антидепрессивный эффект сохраняется благодаря продолжительной фазе лечения глубокой TMS в течение 18 недель. Совсем недавно Neuronetics спонсировала многоцентровое исследование, в котором участвовали 49 пациентов, страдающих резистентной депрессией, не принимающих антидепрессантов, которые ответили или перешли на 6-недельный активный курс лечения. Субъекты были рандомизированы для получения одного сеанса лечения ТМС в месяц независимо от симптомов или для наблюдения. Обе группы получили дополнительный сеанс ТМС, если их симптомы ухудшались. Было математическое различие в пользу запланированных ТМС с точки зрения более долгого времени перед рецидивом, хотя это не было статистически значимым. Зарегистрирована более высокая частота повторного ответа на ТМС, если в ней была необходимость (78%) [37].

 

Изучение исходов натуралистических исследований в общественной практике

 

Neuronetics спонсировала натуралистическое многоцентровое клиническое исследование результатов (Clinicaltrials.gov listing: NCT001114477), оценивающее эффективность системы NeuroStar TMS Therapy в обычной клинической практике [13,14]. В данных исследованиях без плацебо-контроля 307 пациентов с БДР, к которым применяли ТМС-терапию, показали статистически значимое улучшение функционального статуса в области психического и физического здоровья.

 

Мета-анализы

 

На сегодняшний день опубликовано более 15 мета-анализов и многочисленные систематические обзоры ТМС при депрессии. Среди них пять последних метаанализов включали результаты одной или обеих активных ТМС-терапий, рандомизированные контролируемые исследования с использованием устройства Neuronetics для доказательств, подтверждающих эффективность ТМС для депрессии (Agency for Healthcare Research and Quality, 2012, 2012 год) [23,38-43]; см. таблицу 1). Данные метаанализы сообщают, что плацебо-контролируенмая база данных для использования ТМС в депрессии клинически и статистически значима.

 

Подтверждения в сообществах

 

ТМС для лечения депрессии также получила положительные отзывы со стороны специализированных обществ и организаций по оценке технологий, включая Американскую психиатрическую ассоциацию(American Psychiatric Association) [44], Всемирную федерацию обществ биологической психиатрии World Federation of Societies for Biological Psychiatry [45], Canadian Network for Mood and Anxiety Disorders [46 ], Королевский австралийский и новозеландский колледж психиатров (Royal Australia and New Zealand College of Psychiatrists) (Положение № 79, октябрь 2013 г.) и Агентство исследований и качества здравоохранения (Agency for Healthcare Research and Quality) (2012) [47]. Таким образом, ТМС является признанным методом лечения в обычной клинической практике для пациентов, которые не получали необходимого эффекта от лечения антидепрессантами. Американская медицинская ассоциация разработала три принципа для терапевтического использования устройств ТМС категории I CPT(Current Procedural Terminology). Эти три принципа стали доступны в CPT Code Book (AMA CPT Editorial Panel, 2012) в январе 2012 года.

 

Общие выводы и резюме обзора литературы

 

Результаты трех крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований подтверждают эффективность ТМС-терапии в течение 4-6 недель ждя лечения пациентов с БДР (однократным или рецидивирующим заболеванием), которые не получали удовлетворительного ответа от медикаментозной терапии (+/- психотерапия?). Эффективность и безопасность ТМС с использованием определенного протокола лечения – высокочастотной стимуляции левой префронтальной области – были подтверждены в двух крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях [6,7] (одно из которых проводилось независимо от производителей [7]) и в одном крупном, многоцентровом исследовании, в котором использовалась глубокая ТМС [8]. Все три исследования являются последовательными в своих выводах. Эти данные также подтверждаются результатами больших многоцентровых обсервационных исследований ТМС, применяемых в условиях повседневной клинической практики [13,14,28,48]. Наконец, несколько профессиональных организаций включили ТМС в свои рекомендации в качестве активной терапии депрессии.

 

Важнейшие рекомендации по применению ТМС в клинической практике

 

В следующем разделе рассматриваются основные компоненты положительной клинической практики с ТМС. Информация, обобщенная здесь, призвана осветить некоторые области, представляющие интерес, и не предназначена для замены более всестороннего обучения устройств, предоставляемого компаниями-изготовителями относительно конкретных аппаратов ТМС.

 

Обучение

 

Высшее медицинское образование играет важную роль в обучении врачей и персонала. В дополнение к обучению, которое предоставляет конкретная компания для работы с конкретным устройства, мы рекомендуем пройти дополнительное обучение на базе университета, либо по программе медицинского образования (Continuous Medical Education (CME)), независимой от конкретной компании-изготовителя, либо посредством работы с супервизором. Сотрудники, имеющие прочную фундаментальную базу знаний о работе с ТМС посредством обучения или обширного опыта, могут быть освобождены от вышеуказанной рекомендации. Также рекомендуется, чтобы лечащий врач и все сотрудники, участвующие в ТМС-терапии, получали соответствующую подготовку по освоению и применению новых технологий. Рекомендуется, чтобы команда ТМС, как минимум, прошла детальное обучение по работе с конкретными устройствами, предлагаемыми компаниями-изготовителями и получили сертификат о прохождении обучения. Мы также рекомендуем клиникам с ТМС-терапией установить официальные стандартные помещения для проведения процедуры (standard operating procedures (SOPs)), обучения и отработки навыков работы с устройством для всех сотрудников. Документация по внедрению и соблюдению этих процедур должна быть обычной частью практики работы в клинике.

 

Роли и обязанности

 

Лечащий врач, который назначает курс лечения ТМС, несет ответственность за всю ТМС-терапию [49]. Мы рекомендуем назначающему ТМС-терапию врачу составить план ожиданий от данной терапии, основанный на оценке истории болезни, и рассмотреть этот план с пациентом до начала курса лечения. Предполагается, что назначающий врач или другой врач на практике должен определить начальный уровень порога волнового воздействия (моторного порога) и определить подходящее место катушки для последующего лечения. Однако проведение и контроль последующих ежедневных сеансов лечения, включая последующие определения моторного порога, может быть передано другому квалифицированному члену медицинского персонала. В этом случае врач должен быть доступен для звонка на случай чрезвычайной ситуации. Врач должен просматривать результаты каждого сеанса на протяжении курса лечения, чтобы определить, какие необходимы изменения нагрузки в последующих процедурах. Например, врач должен оценить, требуется ли повторное определение моторного порога, оказать помощь в случае возниковения любых нежедательных явлений по мере их возникновения [50]. Проведение и контроль ежедневных сеансов лечения, может быть передана лечащим врачом другому члену медицинского персонала, но сам врач должен присутствовать в качестве супервизора.

 

Мы рекомендуем, всем сотрудникам клинических служб ТМС проводить соответствующую подготовку, для возможности эффективного исполнения своей роли в случае чрезвычайных медицинских ситуаций при первых процедурах. Общество далее рекомендует, чтобы у оператора ТМС была соответствующая подготовка и практика в сердечно-легочной реанимации(СЛР) или базовым навыкам жизнеподдержания (BLS); и в США, компетенция и соответствие закону о переносимости и подотчетности медицинского страхования (Health Insurance Portability and Accountability act (HIPAA)). Операторы, не являющиеся врачами, также должны пройти подготовку от компании-изготовителя до проведения самостоятельной обработки. ТМС представляет собой медицинское комплексное лечение, поэтому службы неотложной медицинской помощи должны быть доступны в любое время. Оператор должен предоставлять обновления, отчеты о прогрессе или и то и другое ежедневно, которые должны контролироваться назначающим ТМС-терапию врачом. Мы настоятельно рекомендуем использовать повторные оценки с шкалами настроения для регистрации изменений депрессии.

 

Создание плана лечения

 

Стандартный режим лечения, рекомендованный в клинических исследованиях ТМС для лечения депрессии, включал определённый набор параметров: высокочастотную рТМС левой префронтальной области посредством, который показал постепенное и продолжительное улучшение после пяти ежедневных процедур в течение 4-6 недель. В некоторых случаях эффект бывает отложенным – через 1-4 недели [15,17]. Исследование Brainsway показало, что дополнительные 12 недель с частотой проведения процедур по 2 раза в неделю увеличили показатели ответов на 8%. Таким образом, пациенты должны быть проинформированы о подобной структуре исследования и потенциальных результатах до начала лечения, с тем чтобы установить соответствующие ожидания в отношении времени наступления выздоровления и потенциальном проведении оценки эффективности.

 

Информированное согласие

 

После принятия решения о назначении использования ТМС в качестве варианта лечения крайне важно, чтобы пациент имел полное, точное и информативное представление о том, что повлечет за собой ТМС. Во время сеансов лечения пациент не сможет свободно двигать головой и, следовательно, имеет ограниченное поле зрения. Снизить тревогу пациента по поводу проведения процедуры принципиально важно до начала ее проведения. Различные визуальные пособия должны сопровождать документацию по устройству, включая брошюры и видеоролики, которые могут быть использованы для обучения пациента. Часто вполне уместно приглашать членов семьи в процедурный кабинет для консультаций по различным вопросам. Только когда пациент полностью осознает все особенности предстоящего лечения, должно быть получено письменное информированное согласие и задокументировано в медицинской карте.

 

Вопросы безопасности

 

Существенным риском процедуры ТМС-терапии является непреднамеренная индукция эпилептического припадка [51, 52]. Поэтому важно, чтобы лечащий врач и персонал были осведомлены о подобном исходе первого сеанса. Частота припадков на фоне ТМС небольшая и немного ниже, чем риск инцидента, связанный с использованием некоторых антидепрессантов [12]. Соблюдение рекомендаций, одобренных Международной федерацией клинической нейрофизиологии (International Federation for Clinical Neurophysiology), может помочь свести к минимуму этот риск [52,53]. В клинической практике рекомендуется проводить грамотную процедуру получения информированного согласия (обсуждаемую в предыдущем разделе), а также рекомендуется проводить адекватный скрининг потенциального риска наступления эпилептического припадка и непрерывного клинического мониторинга самого сеанса ТМС-терапии. Весь клинический персонал, участвующий в проведении процедуры ТМС-терапии, должен быть обучен грамотно вести себя, чтобы обеспечить надлежащую помощь при возникновении припадка или другого нежелательного явления. По оценкам, общий риск эпиприпадка составляет менее 1 из 30 000 сеансов лечения (<0,003%) или менее 1 из 1000 пациентов (менее 0,1%) с аппаратом NeuroStar (NeuroStar TMS Therapy User Manual, Neuronetics, Inc., Malvern, PA, USA) и 6 у 5000 пациентов с устройством Brainsway (User Manual, Brainsway, Israel) [54]. Все эпиприпадки на сегодняшний день были успешно купированы и случались  только во время сеанса.

 

Мы отмечаем, что особых требований к наличию специфичного дополнительного оборудования не существует, поскольку в комнате проведения ТМС-терапии имеется современное реанимационное оборудование. Консенсус по ТМС считает, что IV access, сердечные дефибрилляторы, катетеры и кислород НЕ необходимы для безопасного ведения ТМС в амбулаторных условиях. Вазовагальный обморок также возможен на фоне ТМС, особенно на начальных сеансах. Тактика лечения значительной степени основывается на том, чтобы успокоить пациента и защитить его от травм при падении. Во время сеанса ТМС магнитный импульс генерирует слышимый щелчок, который зависит от разных характеристик катушки и интенсивности [55,56]. Поэтому дополнительной стандартной мерой предосторожности для всех процедур ТМС является использование берушей или других средств защиты слуха, способных уменьшить слышимость не менее 30 дБ [57]. Такая предосторожность устраняет риск изменения слухового порога при лечении как пациента, так и оператора лечения. Следует отметить, что в обзоре Dhamne сделан вывод о том, что для короткого воздействия сеанса уровень звукового давления не превышает допустимых пороговых значений для безопасности труда [35]. ТМС-терапия может вызвать дискомфорт в области кожи головы [35,58,59]. Это зависит от местоположения и интенсивности, и у пациентов обычно развивается толерантность к этому в течение первых двух недель. Об этом также необходимо предупредить пациентов с чувствительной кожей головы.

 

Оценка результатов

 

Мы рекомендуем, чтобы объективная документация клинической эффективности лечения являлась частью рутинной каждодневной практики для ТМС-терапии для регистрации изменений и предоставления данных для принятия клинических решений. Это важно для постоянного клинического наблюдения и может потребоваться плательщиками для утверждения страхования. В открытом доступе существует несколько подтвержденных шкал/анкет по оценке  симптомов депрессии и результатах лечения, с методикой проведения и оценки. Большинство членов ассоциации ТМС используют опросник здоровья пациента (Patient Health Questionnaire), 9-балльную шкалу (PHQ-9; 49; http://www.depression-primarycare.org/clinicians/toolkits/ materials / forms / phq9 /),  Шкалу оценки депрессии (Depression Scale – Self Rated) (IDS-SR) [60] или шкалу депрессии Бека [61].

 

Тактика ведения после ТМС-терапии

 

После достижения максимального эффекта при нагрузка при TMС-терапии должна постепенно уменьшаться, а для пациента разработана проспективная продолжительная фаза терапии, с переходом на режим поддерживающей терапии. В клинических исследованиях Neuronetics и OPT-TMS пациентов прекращали лечение медленно в течение 3-недельного интервала (3 в неделю, затем 2 в неделю, затем 1 на последней неделе), с параллельным назначением медикаментозной терапии. В исследовании Neuronetic применялась монотерапия антидепрессантом с возможностью повторных сеансов ТМС в случае рецидива заболевания [16].

 

Клинические рекомендации

 

Официально одобренные показания для назначения ТМС-терапии звучит следующим образом: «ТМС-терапия показана для лечения БДР у взрослых пациентов, которые не получили удовлетворительного улучшения от использования антидепрессантов в текущем эпизоде». В клинической практике хорошо прослеживается, что пациенты, которым показана ТМС-терапия, имеют следующие демографические и клинические особенности, по данным трех рандомизированных контролируемых исследований:

 

  • Умеренная и тяжелая степень резистентности к медикаментозному лечению при текущем эпизоде. Пациенты получали 1-4 антидепрессантов и от 1 до 23 попыток применения антидепрессантов в целом. Среди всех этих попыток лечения пациент получал по крайней мере один антидепрессант, полностью соответсвующий по всем параметрам рекомендациям (то есть в адекватной дозе и адекватной продолжительности), чтобы официально подтвердить резистентность к фармакологическим вмешательствам в текущем эпизоде болезни. Большинство членов клинического сообщества ТМС придерживаются мнения о том, что «достаточное испытание» (“sufficient trial”) означает применение одного препарата в адекватной дозе и продолжительностью не менее 6-8 недель и отсуствие эффекта от адекватного применения или непереносимости антидепрессантов, что приводило к более короткому сроку применения. Испытание OPT-TMS и исследование Brainsway Deep TMS также включали пациентов с непереносимостью медикаментозного лечения (получали антидепрессанты, но в меньшей дозе из-за возникающих побочных эффектов). В этих клинических исследованиях не было ограничено общее время лечения антидепрессантами.

 

  • Рецидивирующий характер болезни более 95% пациентов имели предшествующие эпизоды заболевания. Средний возраст пациентов составлял приблизительно 49 лет, что соответствует примерной длительности заболевания не менее 10 лет.

 

  • Тяжесть заболевания от умеренной степени до тяжелой (симптоматической и функциональной нетрудоспособности) при начальной клинической оценке, где продуктивность и эффективность труда отражала значительные функциональные поражения. Почти 50% пациентов были безработными из-за их болезни, и около 30% получили инвалидность.

 

На основании опубликованных данных, обобщенных в этом клиническом руководстве, сообщество ТМС утверждает следующие рекомендации для рутинного использования ТМС в клинической практике. Каждая рекомендация оценивается в соответствии с принятым стандартом оценки рекомендаций (the Grades of Recommendation framework ), опубликованным Оксфордским центром доказательной медицины (University of Oxford Centre for Evidence Based Medicine).

 

Рекомендация 1: ТМС-терапия рекомендуется в качестве активного лечения для облегчения симптомов депрессии у пациентов по показаниям.

 

Формулировка конкретных рекомендаций по применению: ТМС-терапия  должна рассматриваться в качестве метода лечения пациентов с клиническим диагнозом, соответствующему критериям DSM-5 для большого депрессивного расстройства, единичному эпизоду или рецидивирующему типу течения или эквивалентной нозологии, для которых медикаментозная терапия антидепрессантами не дала удовлетворительного клинического результата, или для которых непереносимость к лекарствам исключает их использование. ТМС-терапию следует назначать по стандартному протоколу высокочастотного стимулирования левой префронтальной области, как указано в инструкции устройства, хотя другие параметры лечения могут использоваться при необходимости для конкретного пациента из клинических соображений или решения оператора ТМС. Стандартный набор параметров, описанный в каждой инструкции продукта, был изучен в трех рандомизированных контролируемых исследованиях 1 уровня, он давал клинический эффект в курсах лечения продолжительностью до 6 недель. Контролируемые исследования большей продолжительности, активные курсы лечения или применение альтернативных параметров  не проводились.

 

Степень достоверности рекомендации: A, данные исследований 1 уровня

 

Основные подтверждающие доказательства: O’Reardon et al. [6] [Уровень 1b – индивидуальный RCT]; George et al. [7] [Уровень 1b – индивидуальный RCT]; Levkovitz et al. [8] [Уровень 1b – Индивидуальный RCT]

 

Дополнительные комментарии экспертов: комитет TMС считает, что следующие комментарии следует принять к рассмотрению в качестве дополнительных указаний при применении этой рекомендации. Это основано на обзоре членов данного комитета при участии членов общества с применением клинического опыта ТМС.

 

Пролонгация курса лечения. Хотя рецензируемые исследования продемонстрировали, что у большинства пациентов, улучшение состояния достигается на протяжении первых 1-4 недель терапии, возможна пролонгация курса при определенных обстоятельствах:

 

частичное улучшение, когда врач считает, что плато нужного эффекта не было достигнуто и целесообразно продлить курс лечения на одну или две недели.

 

– в случае отсутствия улучшения состояния через 6 недель, при наличии указаний в анамнезе на поздний ответ на медикаментозное лечение в предыдущих эпизодах, длительную продолжительность настоящего эпизода или высокую устойчивость к лечению; клинический опыт свидетельствует о том, что можно продолжить лечение после 6 недель, но вероятность успеха невелика.

 

Указанные факторы оправданы в связи с отсутствием какой-либо известной кумулятивной токсичности при длительном воздействии ТМС [12,19,62,63] и из-за общедоступных данных, подтверждающих потенциал для позднего ответа у некоторых пациентов. В клинической практике ТМС и в одной серии случаев [15] имеются данные о возможности достижения ремиссии в течение 10 недель у пациентов, у которых не было клинического ответа в конце 6 недель.

 

Рекомендация 2: ТМС-терапия рекомендуется для использования в перспективе у пациентов, которые ранее получали удовлетворительный эффект от активного лечения, но столкнулись с рецидивом заболевания.

 

Формулировка конкретных рекомендаций по применению: ТМС-терапия должна рассматриваться в качестве метода лечения пациентов с клиническим диагнозом, соответствующему критериям DSM-5 для большого депрессивного расстройства, единичному эпизоду или рецидивирующему типу течения или эквивалентной нозологии, для которых предварительный курс ТМС-терапии обеспечил удовлетворительный клинический эффект в предшествующих эпизодах болезни. Доказательства удовлетворительного клинического эффекта должны быть проверены с помощью стандартизированных, проверенных шкал оценки клинической депрессии. Примерами таких шкал являются опросник для пациентов, шкала из 9 разделов или краткая инвентаризация депрессивных симптомов, шкала самооценки (Patient Health Questionnaire, 9-Item Scale, Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self Report version). Самые сильные доказательства подтверждают высокочастотную стимуляцию левой дорсо-латеральной префронтальной области. В ранних исследованиях использовались подходы, основанные на изменении расположения катушки относительно моторной коры. Было установлено, что они пропустили мишень у примерно 30% пациентов. В более поздних исследованиях используются стратегии размещения, которые подстраиваются под размер черепа пациента [64]. Есть интригующие исследования, но нет значимых клинических данных для предположения, что нейронавигация с помощью МРТ улучшает исход [65-71]. Стандартный набор параметров, описанный в каждой инструкции продукта, был изучен в трех рандомизированных контролируемых исследованиях 1 уровня, он давал клинический эффект в курсах лечения продолжительностью до 6 недель. Контролируемые исследования большей продолжительности, активные курсы лечения или применение альтернативных параметров  не проводились.

 

Степень достоверности рекомендации: A, доказательства из исследований уровня 1

 

Основные подтверждающие доказательства: Уровень 1b [6-8]

 

Дополнительные комментарии экспертов: комитет TMС считает, что следующие комментарии следует принять к рассмотрению в качестве дополнительных указаний при применении этой рекомендации. Это основано на обзоре членов данного комитета при участии членов общества с применением клинического опыта TMS

 

Пролонгация курса терапии (см. Выше рекомендацию № 1)

 

Рекомендация 3: ТМС-терапию можно использовать как без сопутствующей психофармакотерапии, так и в сочетании с антидепрессантами или другими психотропными препаратами

 

Формулировка конкретных рекомендаций по применению: ТМС-терапия должна рассматриваться в качестве метода лечения пациентов с клиническим диагнозом, соответствующему критериям DSM-5 для большого депрессивного расстройства, единичному эпизоду или рецидивирующему типу течения или эквивалентной нозологии, для которых лечение антидепрессантами не дало удовлетворительного клинического эффекта. ТМС-терапию следует назначать по стандартному протоколу высокочастотного стимулирования левой префронтальной области. ТМС-терапию можно использовать с или без одновременного применения антидепрессантов или других психотропных препаратов. В настоящее время нет данных о контролируемых испытаниях, поддерживающих использование препаратов с ТМС, но нет также доказательств повышенного риска нежелательных явлений из-за сочетания препаратов с ТМС. Любое изменение медикаментозной терапии во время терапии ТМС должно побуждать к переоценке моторного порога, чтобы гарантировать отсутствие значительных изменений этого параметра.

 

Степень достоверности рекомендаций: B, Экстраполяция из исследований уровня

 

Основные подтверждающие доказательства: Carpenter et al. [13] [Уровень 2b – индивидуальное когортное исследование]

 

Дополнительные комментарии экспертного сообщества: комитет TMC считает, что следующие комментарии следует принять к рассмотрению в качестве дополнительных указаний при применении этой рекомендации. Большинство членов рекомендуют продолжать принимать лекарственные средства в течении применения ТМС-терапии. Большинство участников воздерживались от

 

Рекомендация 4: ТМС-терапия  может использоваться в фазу ремиссии или в качестве поддерживающей терапии у пациентов, которые получают клинический эффект от активного курса.

 

Формулировка конкретных рекомендаций по применению: ТМС-терапия  может периодически использоваться на эмпирической основе в качестве метода лечения в фазе продолжения терапии у пациентов, которые ответили на предшествующую стандартную активную фазу лечения, в соответствии с рекомендациями 2 или 3. В настоящее время единственное контролируемое исследование с терапией ТМС, которая устанавливает конкретный режим в фазе продолжения, – это многоцентровое исследование Brainsway, которое включало 12 недель лечения глубокой ТМС по 2 раза в неделю. Большинство членов сообщества ТМС используют поддерживающие препараты и психотерапию, рассматривая продолжающую терапию ТМС или поддерживающую терапию, когда другие методы поддерживающей антидепрессантной терапии не могут обеспечить удовлетворительный устойчивый клинический эхффект, или у пациента есть указания на частые рецидивы в анамнезе (два или более в год). Дальнейшие соображения в поддержку ТМС-терапии продолжения или поддержания основаны мнении экспертов и обсуждаются ниже.

 

Степень достоверности рекомендаций: A: доказательство исследований 1 уровня.

 

Основные подтверждающие доказательства: Levkovitz et al. [8] [Исследования уровня 1b]

 

Дополнительные комментарии экспертов: комитет TMC считает, что следующие комментарии следует принять к рассмотрению в качестве дополнительных указаний при применении этой рекомендации. С точки зрения предотвращения рецидива, большинство членов комитета ТМС используют поддерживающие препараты и психотерапию. Некоторые члены рассматривают продолжение или поддержание ТМС или и то и другое, когда у пациента есть указания в анамнезе на наличие частых рецидивов (два или более в течение одного года). Члены комитета ТМС сообщили, что они обычно назначают продолжающую или поддерживающую терапию лечением, по одной сессии или по одной каждый месяц, раз в две недели или раз в неделю; или они титруют частоту ответа пациента. (cTMSs members reported that they typically administer continuation or maintenance treatments, one session at a time either monthly, biweekly or weekly; or they titrate the frequency to the patient’s response.)

 

Рекомендация 5: ТМС-терапию можно повторно назначать пациентам, у которых случился рецидив депрессии после первоначального ответа на лечение ТМС.

 

Формулировка конкретных рекомендаций по применению: Если рецидив возникает у пациентов, получающих активный курс ТМС, рекомендуется повторно назначать ТМС до достижения ремиссии. Первое исследование, в котором оценивалось повторное назначение ТМС, включало 24-недельное натуралистическое исследование [16], которое набрало (n = 99) пациентов с частичным ответом на острую ТМС (т.е. на 25% меньше по сравнению с исходным HAMD17) в многоцентровое исследование Neuronetic [6]. Эти пациенты были переведены с ТМС на монотерапию антидепрессантами и наблюдались так в течение 6-месячного периода. За это время 10% (10/99) (оценка выживаемости Каплана-Мейера = 12,9%) рецидивировали (среднее время ~ 23,5 недели) и еще 38,4% (38/99) (оценка выживаемости Каплана-Мейера = 40%) пациентов отвечали критериям симптоматического ухудшения (по крайней мере, 1-точечное снижение шкалы Clinical Global Impression в течение 2 недель). Последняя группа получила дополнительную ТМС-терапию, и 32/38 (84,2%) снова достигли симптоматического улучшения. Среднее время первого повторного введения ТМС составляло 109 (± 5) дней, а среднее число сеансов составило 14,3 (SD = 9,3). Недавнее исследование, проведенное Phillips, продемонстрировало высокие показатели ответа у пациентов, ранее отвечавших на ТМС-терапию (78% у тех, кто получал запланированные ТМС, и 63% у тех, кто был в группе наблюдения и ожидания) [37].

 

Степень достоверности рекомендаций: B, Экстраполяция из исследований уровня 2

 

Основные подтверждающие доказательства: Janicak et al. [12] [Уровень 2b – исследование открытой метки]

 

Дополнительные комментарии экспертов: Большинство (90%) членов комитета ТМС повторно назначают ТМС во время раннего рецидива, когда симптомы ухудшаются после легкой степени тяжести, тогда как только несколько (10%) ждут полного рецидива. Большинство членов комитета ТМС проводили 3-5 процедур в неделю до восстановления ответа или ремиссии. Продолжительность введения ТМС была кратковременной (1-3 недели), если ТМС повторно проводили на ранних стадиях рецидива. Большинство членов комитета повторно проверили моторный порог и местоположение катушки до повторного лечения.

 

Частичный ответ или отсутствие эффекта на терапию

 

Пациентам, которые не отвечали на терапию в течение четырех-шести недель, большинство членов ТМС сообщества рекомендует прекратить  лечение после дополнительных 1-2 недель ежедневной ТМС. Небольшой процент участников прекращает лечение сразу же после шести недель. У частичных респонедров, которые заканчивают активную фазу шести недель, большинство членов ТМС сообщества либо расширяют курс, но поддерживают тот же протокол или расширяют курс после изменения протокола (т. е. изменяют дозу и/или местоположение или увеличивают количество дней между сеансами). Большинство членов комитета ТМС не продолжает активное лечение более шести недель, если только пациент не является частичным респонером, который еще не достиг максимального эффекта.

 

Ремиссия и постепенный уход с ТМС-терапии

 

Большинство участников сообщества ТМС (более 90%) сообщили, что они обычно впервые наблюдают ремиссию у пациентов в течение четырех-шести недель лечения. При прекращении лечения после ремиссии большинство членов cTMS (78%) сокращали лечение в течение трех недель, как это было сделано в исследовании Neuronetics и OPT-TMS [6].

 

Резюме и выводы

 

рТМС левой префронтальной области, повторяющаяся ежедневно в течение 4-6 недель, является эффективным и безопасным лечением у взрослых пациентов с униполярным БДР, которым не подошла медикаментозная терапия. Эти выводы и руководства должны помочь данной области прогрессировать и становиться лучше.

 

Перевод: Мамедова Г.Ш.

 

Редакция: к.м.н. Захарова Н.В.

 

Основная статья: Tarique Perera , Mark S. George, Geoffrey Grammer, Philip G. Janicak, Alvaro Pascual-Leone, Theodore S. Wirecki. The Clinical TMS Society Consensus Review and Treatment Recommendations for TMS Therapy for Major Depressive Disorder. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.brs.2016.03.010

 

Источники:

 

[1] Wassermann EM. Report on risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): suggested guidelines from the International Workshop on Risk and Safety of rTMS (June 1996). Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;108:1–16.

[2] George MS, Post RM. Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation for acute treatment of medication-resistant depression. Am J Psychiatry 2011;168:356–64.

[3] George MS, Taylor JJ, Short EB. The expanding evidence base for rTMS treatment of depression. Curr Opin Psychiatry 2013;26:13–18.

[4] Roth Y, Amir A, Levkovitz Y, Zangen A. Three-dimensional distribution of the electric field induced in the brain by transcranial magnetic stimulation using figure-8 and deep H-coils. J Clin Neurophysiol 2007;24:31–8.

[5] Deng ZD, Lisanby SH, Peterchev AV. Electric field depth-focality tradeoff in transcranial magnetic stimulation: simulation comparison of 50 coil designs. Brain Stimul 2013;6:1–13.

[6] O’Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG, Sampson S, Isenberg KE, Nahas Z, et al. Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2007;62:1208–16.

[7] George MS, Lisanby SH, Avery D, McDonald WM, Durkalski V, Pavlicova M, et al. Daily left prefrontal transcranial magnetic stimulation therapy for major depressive disorder: a sham-controlled randomized trial. Arch Gen Psychiatry 2010;67:507–16.

[8] Levkovitz Y, Isserles M, Padberg F, Lisanby SH, Bystritsky A, Xia G, et al. Efficacy and safety of deep transcranial magnetic stimulation for major depression: a prospective multicenter randomized controlled trial. World Psychiatry 2015;14:64–73.

[9] Avery DH, Isenberg KE, Sampson SM, Janicak PG, Lisanby SH, Maixner DF, et al. Transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depressive disorder: clinical response in an open-label extension trial. J Clin Psychiatry 2008;69:441–51.

[10] Demitrack MA, Thase ME. Clinical significance of transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of pharmacoresistant depression: synthesis of recent data. Psychopharmacol Bull 2009;42:5–38.

[11] Lisanby SH, Husain MM, Rosenquist PB, Maixner D, Gutierrez R, Krystal A, et al. Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: clinical predictors of outcome in a multisite, randomized controlled clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009;34:522– 34.

[12] Janicak PG, O’Reardon JP, Sampson SM, Husain MM, Lisanby SH, Rado JT, et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depressive disorder: a comprehensive summary of safety experience from acute exposure, extended exposure, and during reintroduction treatment. J Clin Psychiatry 2008;69:222– 32.

[13] Carpenter LL, Janicak PG, Aaronson ST, Boyadjis T, Brock DG, Cook IA, et al. Transcranial magnetic stimulation (TMS) for major depression: a multisite, naturalistic, observational study of acute treatment outcomes in clinical practice. Depress Anxiety 2012;29:587–96.

[14] Janicak PG, Dunner DL, Aaronson ST, Carpenter LL, Boyadjis TA, Brock DG, et al. Transcranial magnetic stimulation (TMS) for major depression: a multisite, naturalistic, observational study of quality of life outcome measures in clinical practice. CNS Spectr 2013;18:322–32.

[15] McDonald WM, Durkalski V, Ball ER, Holtzheimer PE, Pavlicova M, Lisanby SH, et al. Improving the antidepressant efficacy of transcranial magnetic stimulation: maximizing the number of stimulations and treatment location in treatmentresistant depression. Depress Anxiety 2011;28:973–80.

[16] Janicak PG, Nahas Z, Lisanby SH, Solvason HB, Sampson SM, McDonald WM, et al. Durability of clinical benefit with transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of pharmacoresistant major depression: assessment of relapse during a 6-month, multisite, open-label study. Brain Stimul 2010;3:187–99.

[17] Mantovani A, Pavlicova M, Avery D, Nahas Z, McDonald WM, Wajdik CD, et al. Long-term efficacy of repeated daily prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) in treatment-resistant depression. Depress Anxiety 2012;29:883–90.

[18] Levkovitz Y, Harel EV, Roth Y, Braw Y, Most D, Katz LN, et al. Deep transcranial magnetic stimulation over the prefrontal cortex: evaluation of antidepressant and cognitive effects in depressive patients. Brain Stimul 2009;2:188–200.

[19] Isserles M, Rosenberg O, Dannon P, Levkovitz Y, Kotler M, Deutsch F, et al. Cognitive-emotional reactivation during deep transcranial magnetic stimulation over the prefrontal cortex of depressive patients affects antidepressant outcome. J Affect Disord 2011;128:235–42.

[20] Harel EV, Rabany L, Deutsch L, Bloch Y, Zangen A, Levkovitz Y. H-coil repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment resistant major depressive disorder: an 18-week continuation safety and feasibility study. World J Biol Psychiatry 2014;15:298–306.

[21] Rosenquist PB, Krystal A, Heart KL, Demitrack MA, McCall WV. Left dorsolateral prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS): sleep factor changes during treatment in patients with pharmacoresistant major depressive disorder. Psychiatry Res 2013;205:67–73.

[22] Simpson KN, Welch MJ, Kozel FA, Demitrack MA, Nahas Z. Cost-effectiveness of transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression: a health economics analysis. Adv Ther 2009;26:346–68.

[23] Allan CL, Herrmann LL, Ebmeier KP. Transcranial magnetic stimulation in the management of mood disorders. Neuropsychobiology 2011;64:163–9.

[24] Schutter DJ. Antidepressant efficacy of high-frequency transcranial magnetic stimulation over the left dorsolateral prefrontal cortex in double-blind shamcontrolled designs: a meta-analysis. Psychol Med 2009;39:65–75.

[25] Slotema CW, Blom JD, Hoek HW, Sommer IE. Should we expand the toolbox of psychiatric treatment methods to include repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)? A meta-analysis of the efficacy of rTMS in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 2010;71:873–84.

[26] Berlim MT, van den Eynde F, Tovar-Perdomo S, Daskalakis ZJ. Response, remission and drop-out rates following high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Psychol Med 2014;44:225–39.

[27] Solvason HB, Husain M, Fitzgerald PB, Rosenquist P, McCall WV, Kimball J, et al. Improvement in quality of life with left prefrontal transcranial magnetic stimulation in patients with pharmacoresistant major depression: acute and six month outcomes. Brain Stimul 2014;7:219–25.

[28] Dunner DL, Aaronson ST, Sackeim HA, Janicak PG, Carpenter LL, Boyadjis T, et al. A multisite, naturalistic, observational study of transcranial magnetic stimulation for patients with pharmacoresistant major depressive disorder: durability of benefit over a 1-year follow-up period. J Clin Psychiatry 2014;75:1394–401.

[29] Howick J, Chalmers I, Glasziou P, Greenhaigh C, Liberatir A, Moschetti I, et al. The 2011 Oxford CEBM levels of evidence (introductory document). Oxford: Oxford Centre for Evidence Based Medicine; 2011.

[30] Sackett DL. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1989;95:2S–4S.

[31] Lefaucheur JP, Andre-Obadia N, Antal A, Ayache SS, Baeken C, Benninger DH, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clin Neurophysiol 2014;125:2150–206.

[32] Herwig U, Fallgatter AJ, Hoppner J, Eschweiler GW, Kron M, Hajak G, et al. Antidepressant effects of augmentative transcranial magnetic stimulation: randomised multicentre trial. Br J Psychiatry 2007;191:441–8.

[33] Borckardt JJ, Walker J, Branham RK, Rydin-Gray S, Hunter C, Beeson H, et al. Development and evaluation of a portable sham TMS system. Brain Stimul 2008;1:52–9.

[34] Rush AJ, Kraemer HC, Sackeim HA, Fava M, Trivedi MH, Frank E, et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2006;31:1841–53.

[35] Arana AB, Borckardt JJ, Ricci R, Anderson B, Li X, Linder KJ, et al. Focal electrical stimulation as a sham control for repetitive transcranial magnetic stimulation: does it truly mimic the cutaneous sensation and pain of active prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation? Brain Stimul 2008;1:44–51.

[36] Deng ZD, Lisanby SH, Peterchev AV. Controlling stimulation strength and focality in electroconvulsive therapy via current amplitude and electrode size and spacing: comparison with magnetic seizure therapy. J ECT 2013;29:321–31.

[37] Philip NS, Dunner DL, Dowd SM, Aaronson ST, Brock DG, Carpenter LL, et al. Can medication free, treatment-resistant, depressed patients who initially respond to TMS be maintained off medications? A prospective, 12-month multisite randomized pilot study. Brain Stimul 2016;9:251–7.

[38] Schutter DJ. Quantitative review of the efficacy of slow-frequency magnetic brain stimulation in major depressive disorder. Psychol Med 2010;40:1789–95.

[39] Slotema CW, Blom JD, van Lutterveld R, Hoek HW, Sommer IE. Review of the efficacy of transcranial magnetic stimulation for auditory verbal hallucinations. Biol Psychiatry 2013;76:101–10.

[40] Berlim MT, Van den Eynde F, Jeff Daskalakis Z. Clinically meaningful efficacy and acceptability of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating primary major depression: a meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Neuropsychopharmacology 2013;38:543–51.

[41] Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. A systematic review and metaanalysis on the efficacy and acceptability of bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression. Psychol Med 2013;43:2245–54.

[42] Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Efficacy and acceptability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus electroconvulsive therapy (ECT) for major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Depress Anxiety 2013;30:614–23.

[43] Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation accelerates and enhances the clinical response ARTICLE IN PRESS 10 T. Perera et al. / Brain Stimulation  (2016) to antidepressants in major depression: a meta-analysis of randomized, double-blind, and sham-controlled trials. J Clin Psychiatry 2013;74:e122–9.

[44] Gelenberg AJ, Freeman MP, Markowitz JC, Rosenbaum JF, Thase ME, Trivedi MH, et al. Practice guidelines for the treatment of patients with major depressive disorder. 3rd ed. Washington, DC: American Psychiatric Press; 2010.

[45] George MS, Schlaepfer T, Padberg F, Fitzgerald PB. Brain stimulation treatments for depression. World J Biol Psychiatry 2014;15:167–8.

[46] Kennedy SH, Milev R, Giaccobe P, Ramasubbu R, Lam RW, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depression in adults. IV. Neurostimulation therapies. J Affect Disord 2009;117:S44–53.

[47] Gaynes BN, Lux L, Lloyd S, Hansen RA, Gartlehner G, Thieda P, et al. Nonpharmacologic Interventions for Treatment-Resistant Depression in Adults. Comparative Effectiveness Review No. 33. (Prepared by RTI InternationalUniversity of North Carolina (RTI-UNC) Evidencebased Practice Center under Contract No. 290-02-0016I.) AHRQ Publication No. 11-EHC056- EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. September 2011.

[48] Connolly RK, Helmer A, Cristancho MA, Cristancho P, O’Reardon JP. Effectiveness of transcranial magnetic stimulation in clinical practice post-FDA approval in the United States: results observed with the first 100 consecutive cases of depression at an academic medical center. J Clin Psychiatry 2012;73:e567– 73.

[49] Belmaker B, Fitzgerald P, George MS, Lisanby SH, Pascual-Leone A, Schlaepfer TE, et al. Managing the risks of repetitive transcranial stimulation. CNS Spectr 2003;8:489.

[50] Zarkowski P, Navarro R, Pavlicova M, George MS, Avery D. The effect of daily prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation over several weeks on resting motor threshold. Brain Stimul 2009;2:163–7.

[51] Pascual-Leone A, Houser CM, Reese K, Shotland LI, Grafman J, Sato S, et al. Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993;89:120–30.

[52] Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A, Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol 2009;120:2008–39.

[53] Chen R, Gerloff C, Classen J, Wassermann EM, Hallett M, Cohen LG. Safety of different inter-train intervals for repetitive transcranial magnetic stimulation and recommendations for safe ranges of stimulation parameters. Neurology 1997;48(5):1398–403.

[54] Zangen A, Roth Y, Voller B, Hallett M. Transcranial magnetic stimulation of deep brain regions: evidence for efficacy of the H-coil. Clin Neurophysiol 2005;116:775–9.

[55] Dhamne SC, Kothare RS, Yu C, Hsieh TH, Anastasio EM, Oberman L, et al. A measure of acoustic noise generated from transcranial magnetic stimulation coils. Brain Stimul 2014;7:432–4.

[56] Goetz SM, Lisanby SH, Murphy DL, Price RJ, O’Grady G, Peterchev AV. Impulse noise of transcranial magnetic stimulation: measurement, safety, and auditory neuromodulation. Brain Stimul 2015;8:161–3.

[57] Tringali S, Perrot X, Collet L, Moulin A. Repetitive transcranial magnetic stimulation: hearing safety considerations. Brain Stimul 2012;5:354–63.

[58] Anderson BS, Kavanagh K, Borckardt JJ, Nahas ZH, Kose S, Lisanby SH, et al. Decreasing procedural pain over time of left prefrontal rTMS for depression: initial results from the Open-Label Phase of a Multi-site Trial (OPT-TMS). Brain Stimul 2009;2:88–92.

[59] Borckardt JJ, Smith AR, Hutcheson K, Johnson K, Nahas Z, Anderson B, et al. Reducing pain and unpleasantness during repetitive transcranial magnetic stimulation. J ECT 2006;22:259–64.

[60] Rush AJ, Giles DE, Schlesser MA, Fulton CL, Weissenburger J, Burns CA. The inventory of depressive symptomatology (IDS): preliminary findings. Psychiatry Res 1986;18:65–87.

[61] Beck AT, Ward CH, Mendelsohn M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4:561–71.

[62] Li X, Fryml L, Rodriguez JJ, Taylor J, Borckardt JJ, Short B, et al. Safe management of a bipolar depressed patient with prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) Over 7 years and >2 million stimuli. Brain Stimul 2014;7:919–21.

[63] Loo C, Sachdev P, Elsayed H, MacDarmont B, Mitchell P, Wilkinson M, et al. Effects of a 2- to 4 week course of repetitive transcranial magnetic stimulation on neuropsychological functioning, electroencephalogram, and auditory threshold in depressed patients. Biol Psychiatry 2001;49:615–23.

[64] Beam W, Borckardt JJ, Reeves ST, George MS. An efficient and accurate new method for locating the F3 position for prefrontal TMS applications. Brain Stimul 2009;2:50–4.

[65] Fox MD, Liu H, Pascual-Leone A. Identification of reproducible individualized targets for treatment of depression with TMS based on intrinsic connectivity. Neuroimage 2012;66C:151–60.

[66] Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Efficacy of transcranial magnetic stimulation targets for depression is related to intrinsic functional connectivity with the subgenual cingulate. Biol Psychiatry 2012;72:595–603.

[67] Herwig U, Satrapi P, Schonfeldt-Lecuona C. Using the international 10–20 EEG system for positioning of transcranial magnetic stimulation. Brain Topogr 2003;16:95–9.

[68] Herwig U, Padberg F, Unger J, Spitzer M, Schonfeldt-Lecuona C. Transcranial magnetic stimulation in therapy studies: examination of the reliability of “standard” coil positioning by neuronavigation. Biol Psychiatry 2001;50(1):58– 61.

[69] Johnson KA, Baig M, Ramsey D, Lisanby SH, Avery D, McDonald WM, et al. Prefrontal rTMS for treating depression: location and intensity results from the OPT-TMS multi-site clinical trial. Brain Stimul 2013;6:108–17.

[70] Fitzgerald PB, Maller JJ, Hoy KE, Thomson R, Daskalakis ZJ. Exploring the optimal site for the localization of dorsolateral prefrontal cortex in brain stimulation experiments. Brain Stimul 2009;2:234–7.

[71] Fitzgerald PB, Hoy K, McQueen S, Maller JJ, Herring S, Segrave R, et al. A randomized trial of rTMS targeted with MRI based neuro-navigation in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology 2009;34: 1255–62.