К трем основным категориям поведенческих тестов, в ходе которых провоцируется незамедлительно проявляющееся и краткосрочное тревожное поведение, и чьи результаты переносятся от одного вида живых существ к другому, относятся: конфликт типа “приближение-избегание” (approach-avoidance conflict – AAC), ожидание непредсказуемого шока, социальные взаимодействия. У моделей, которые в основном ориентированы на долго сохраняющееся поведение, иная концептуальная основа.
Парадигмы доклинических исследований часто разделяются на скрининговые тесты и модели заболеваний.
Скрининговые тесты используются в разработке лекарств для прогнозирования клинического потенциала новых соединений. Они могут быть узко нацелены на выявление лекарств, которые действуют на определенный рецептор; в таком случае концептуальная связь с болезнью не требуется, если тесты хорошо предсказывают реакцию на лечение. Тесты на тревожность относятся к таким скрининговым тестам, поскольку многие из них предсказывают клиническое действие ГАМК-ергических препаратов. Скрининговые тесты могут быть чувствительными к манипуляциям, которые вызывают или ухудшают симптомы заболевания. Если тест чувствителен к индуцированию симптомов заболевания, то его трансляция на людей может быть чувствительна к самой болезни. По этой причине предлагается переносить скрининговые тесты на человека для разработки диагностических инструментов, которые могли бы восполнить отсутствие стандартизированных когнитивных и психологических методов оценки психического здоровья. Кроме того, симптомы при многих медицинских состояниях (например, гипертония или диабет) варьируются в континууме без определенных границ. Если это также относится и к психиатрии, то подобные тесты могут дифференцировать клинически здоровых людей или животных.
Модели болезней представляют собой манипуляции, формирующие болезненные процессы или симптомы в лаборатории. Для оценки таких моделей заболеваний используются три критерия.
Первый – прогностическая достоверность. Все методы лечения, которые облегчают или ухудшают симптомы заболевания, должны иметь тот же эффект в модели, и наоборот. Вторым критерием является феноменология или внешняя валидность – процедура выявления симптомов, выявленные симптомы, реакция на лечение и лежащая в основе физиология должны быть аналогичны тому, что наблюдается при заболевании. Наконец, теоретическая база модели должна соответствовать этиологии заболевания; это практически невозможно в психиатрии, где этиология многих состояний остается неизвестной.
Несмотря на установленную прогностическую валидность, по крайней мере, для некоторых классов лекарств, поведенческие тесты на тревожность, используемые в качестве моделей заболеваний, не обладают внешней валидностью. Процедуры, вызывающие поведение, в основном далеки от тех факторов, которые вызывают тревожные расстройства. Вызванное во время теста поведение кратковременно и входит в стандартный репертуар диких животных; это не симптом заболевания. Очевидно, что определяющей чертой тревожных расстройств является не адаптивное ситуационное избегание неприятной ситуации, как в тесте на тревожность, а длительное неадаптивное избегание объективно безвредных ситуаций. Это отсутствие внешней валидности контрастирует с генетическими, фармакологическими или поведенческими моделями тревожности, в которых создаются более длительные фенотипы с поведенческой динамикой, больше похожей на тревожные расстройства.
Тем не менее, часто высказывается надежда на то, что понимание нормального поведения в тестах на тревожность поможет раскрыть механизмы заболевания. В основе этой идеи представление о том, что тревожные расстройства представляют собой преувеличенную активацию нормальной реакции страха. Например, тест может быть моделью не самой болезни, а симптомов заболевания: в то время как обстоятельства и нервные механизмы, вызывающие определенное поведение у пациентов и в тесте, могут сильно различаться, нервная регуляция этого поведения может быть похожей. В этом случае тест позволит определить цели вмешательства для ослабления симптомов.
На сегодняшний день единственным нечеловеческим доказательством этого представления является эффективность ГАМК-ергических и (иногда) серотонинергических препаратов в редуцировании избегающего поведения в тестах, а также в ослаблении симптомов в клинических условиях.
Принципы межвидового переноса
Большинство тестов на поведенческую тревожность основаны на реальных угрозах для животного. Например, крысы, как в естественной среде обитания, разумно ожидают нападения хищников в тесте “Открытое поле”. В других тестах они получают удары током без предположительного знания причины причиняемой боли. Важнейшим ограничением для переноса на людей является то, что по этическим соображениям большинство реальных угроз должны быть устранены или смягчены.
Во множестве исследований предполагается, что в мозге есть многочисленные системы принятия решений, и что человеческое сознание или мозг принимает решения, отличающиеся от подразумеваемых вариантов, в частности, когда человеку что-то угрожает.
Для подтверждения того, что при трансляции теста между видами используются сопоставимые системы принятия решений, применяются критерии проверки моделей заболеваний. Один из них – прогностическая достоверность, т. е. методы лечения, которые редуцируют тревожное поведение у животных, должны редуцировать тревожное поведение в тесте на людях. Это касается, например, хорошо известных эффектов ГАМК-ергических анксиолитиков или анксиолитические эффекты поражений гиппокампа в тестах AAC.
Еще один критерий – внешняя валидность. Во-первых, в том, что касается процедуры, вызывающей поведение, человеческая парадигма должна быть аналогична парадигме крыс, с учетом того, что угрозы обычно должны быть преобразованы в небольшие первичные подкрепления или в симуляцию угроз (например, в обучающих играх). Во-вторых, похоже ли поведение человека в тесте на поведение животных? Очевидным ограничением является то, что некоторые тесты задуманы как компьютерные игры с видом от третьего лица, что значительно затрудняет наблюдение за поведением тестируемого человека. Следовательно, лишь несколько парадигм могут быть оценены в этом отношении.
Третий аспект, частично охватывающий прогностическую достоверность – это физиология; задействованы ли сходные физиологические механизмы у разных видов в регуляции тревожного поведения? Это относится, например, к увеличению тета и гамма активности гиппокампа или к межрегиональной связи в тестах AAC. О четвертом аспекте – динамика лечения – собрано недостаточное количество эмпирических данных.
Межвидовые тесты на тревожность
У первой категории межвидовых парадигм – тесты AAC – есть множество различных вариантов. Как правило, животных подвергают действию противоречивых мотиваций – приближаться к объекту или месту, и в то же время избегать его. Эти мотивации могут быть врожденными или приобретенными в ходе эксперимента, и существует множество способов количественной оценки реакции животного.
Помимо точного моделирования конкретного теста на животных для применения на людях, существует множество тестов на людях, включающих в себя ту или иную форму конфликта реакций, и не имеющих отношение к каким-либо тестам на животных. Ограничимся межвидовыми парадигмами, которые соответствуют тестам на животных и не сводятся к абстрактной компьютерной задаче, либо теми парадигмами, для которых межвидовая валидность установлена в исследованиях анксиолитиков, поражений гиппокампа или путем прямого воспроизведения нейронных явлений у разных видов. Исключим парадигмы человеческих конфликтов, в которых не моделируется конкретный тест на тревожность животных, и те парадигмы, в которых исследование проводилось только с помощью фМРТ, в то время как для животной версии не существует данных фМРТ (или другого исследования оксигенации тканей). Аналогичным образом, хотя стресс и тревога тесно взаимосвязаны, исключим широкий спектр стресс-тестов для людей, которые не соответствуют парадигмам тестов на животных, например тесты, которые используют отрицательную социальную обратную связь в качестве стрессора, например, парадигмы публичных выступлений.
Приподнятый крестообразный лабиринт
В тесте “Приподнятый крестообразный лабиринт” (elevated plus maze – EPM) и его вариантах крысу помещают в установленную на высоте конструкцию с узкими, частично открытыми, частично закрытыми рукавами. Крысы, как правило, избегают открытых частей лабиринта, видимо, из-за врожденной склонности избегать высоты и открытого пространства. Бензодиазепины и частичные агонисты рецептора серотонина 1A (5HT1A) увеличивают количество входов подопытного животного в открытый рукав, в то время как СИОЗС не производят такого эффекта. Поражения вентрального гиппокампа чаще всего приводят к увеличению количества входов в открытый рукав.
Разработана версия теста EPM для человека, в которой реальный лабиринт обеспечивает тактильные сигналы, а устройство виртуальной реальности формирует визуальные впечатления [1]. Участники эксперимента обычно искали закрытые рукава. Эта тенденция ослабела под действием бензодиазепина лоразепама и усилилась под действием анксиогенного йохимбина. На тревожное поведение влиял пол участников. В похожей парадигме с использованием только виртуальной реальности не было выявлено никаких данных для валидации [2]. Человеческий EPM напоминает психотерапевтический метод на основе виртуальной реальности, применяющийся для провоцирования симптомов фобии высоты.
Открытое поле
В тесте “Открытое поле” крысу помещают на арену размером около 60×60 см, где она может свободно передвигаться. Крысы обычно избегают центра арены (тигмотаксис), предположительно из-за врожденной склонности избегать нападения хищников на открытых пространствах. Агонисты бензодиазепиновых и барбитуратных рецепторов чаще всего снижают тигмотаксис; этот эффект усиливается при недостатке воды или пищи, предположительно, из-за врожденного стремления к поиску пищи и воды. И наоборот, антагонисты бензодиазепинов усиливают тигмотаксис. Однако исследования некоторых клинически эффективных ГАМК-ергических анксиолитиков, таких как триазолобензодиазепины, показывают противоречивые результаты. Частичные агонисты 5HT1A, такие как клинически эффективный буспирон, проявляют анксиолитические эффекты в большинстве исследований, так же как и СИОЗС после повторного введения. В регуляции тигмотаксиса участвует вентральная зубчатая извилина, повреждение которой ослабляет тигмотаксис, хотя поражение всего вентрального гиппокампа не производит такой эффект.
Тигмотаксис оценивался во время выполнения задания на пространственную память на арене диаметром 6,5 м и на арене виртуальной реальности [3]. В выборке с более чем 100 участников тигмотаксис коррелировал с самооценкой страха, но не с признаками тревожности. Когда участников подобного эксперимента попросили совершить одиночную прогулку по реальному футбольному полю, тигмотаксис усилился у пациентов с агорафобией по сравнению со здоровой контрольной группой, а также у лиц с относительно высокой чувствительностью к тревоге. В версии теста с виртуальной реальностью связь тигмотаксиса с различными шкалами самооценки тревоги и страха выявлена не была [4]. Тест “Открытое поле” напоминает психотерапевтический метод для провоцирования симптомов агорафобии.
Конфликтный тест
В конфликтных тестах животных приучают ассоциировать с наказанием вознагражденное действие, такое как питье воды в тесте Фогеля, или получение еды после нажатия рычага в тесте Геллера-Шейтера. Возможны варианты с последовательным или одновременным наказанием, измененными интенсивностью и порядком вознаграждения. Бензодиазепины и ГАМК-ергические триазолобензодиазепины, а также некоторые трициклические антидепрессанты, усиливают поведение, связанное с наказанием, в то время как применение агонистов 5HT1A и СИОЗС производит противоречивый эффект.
Разработан компьютерный, с видом от третьего лица, вариант теста ААС, в которой люди перемещают аватар для выбора между конфликтным результатом (неприятный звук и изображение в сочетании с виртуальной наградой) и неконфликтным результатом [5]. Межвидовая валидность этой задачи основывается на эксперименте с макакой, в котором наказание в виде удара струей воздуха совмещалось с вознаграждением в виде еды. Эксперимент с макакой показал, что в регуляции поведения участвует передняя поясная кора, чья активность увеличивается в экспериментах типа “конфликт vs неконфликт”. Аналогично повышенная активация передней поясной коры была обнаружена в экспериментах с людьми. На тревожное поведение влиял пол участников. Post-hoc тесты показали, что тревожное поведение коррелирует с чувствительностью к тревоге у мужчин и с оценками по подшкале “Поиск развлечений” опросника “Поведенческая активность” у женщин.
В специально разработанной компьютерной игре с видом от третьего лица участникам предлагается нажать клавишу, чтобы получить финансовое вознаграждение под угрозой быть “пойманным” виртуальным “хищником”, отнимающим ранее собранные награды (“AAC scoop & run”) [6]. Участники, как правило, собирают меньше наград, когда их потенциальные потери выше. Эта тенденция ослаблена у лиц с хирургическими и острыми воспалительными поражениями гиппокампа. Кроме того, вместе с повышением вероятности нападения хищника растет гамма активность в гиппокампе и тета-синхронизация связи гиппокампа с префронтальной корой, а BOLD сигнал гиппокампа (в особенности CA2/3) усиливается вместе с усилением избегающего поведения.
Комбинация теста “Открытое поле” и конфликтного теста
В компьютерной игре с видом от третьего лица участники получают финансовое вознаграждение и избегают встречи с потенциально атакующим “хищником” (конфликтный текст), перемещаясь по сетке 24×16 (тест “Открытое поле”) [7]. Участники, как правило, собирают награды на ранней стадии, а затем с течением времени отступают в безопасное место. ГАМК-ергические анксиолитики лоразепам и прегабалин, а также дегенеративные поражения гиппокампа ослабляют тенденцию к возвращению в безопасное место. Вальпроевая кислота, обладающая ГАМК-ергическими свойствами и снижающая тревожное поведение у крыс, также снижает вероятность отступления в этой модели. Сигнал BOLD в вентральном гиппокампе усиливается вместе с повышением вероятности нападения хищника.
Крупное исследование подростков продемонстрировало относительно стабильные индивидуальные различия в осторожном поведении [8]. Наиболее точные предикторы поведения: пол, IQ, готовность рисковать, импульсивность. При этом не было выявлено связи поведения с тревогой, о которой сообщали сами испытуемые. Примечательно, что готовность рисковать, о которой они сообщали, не коррелирует с тревожностью или нейротизмом. Таким образом, этот тест, по-видимому, измеряет стабильные индивидуальные различия в тревожном поведении, которые, однако, не связаны с тревогой, о которой сообщали испытуемые.
Ожидание неизбежного шока
Когда крыс помещают в условия, связанные с непредсказуемым и неконтролируемым шоком, у них чаще наблюдается состояние оцепенения, стартл-рефлекс и, если возникает возможность, они стремятся покинуть эту ситуацию. Хотя наблюдаемое поведение в чем-то похоже на то, что вызывается сигналами, обусловленными страхом, нервная регуляция в значительной степени отличается. Влияние бензодиазепинов на стартл-рефлекс сложно оценить из-за их миорелаксирующего действия, но есть косвенные и прямые доказательства того, что бензодиазепин хлордиазепоксид ослабляет испуг. Несколько экспериментов показали, что антагонисты кортиколиберина также ослабляют испуг.
Эта парадигма была перенесена на людей в эксперименте с тремя различными условиями: без шока, с предсказуемым шоком и с непредсказуемым шоком (NPU-тест) [9]. Поведение, зависящее от контекста (обычно амплитуда стартл-рефлекса), сравнивается с состоянием без шока, а затем сравнивается в тестах с предсказуемыми и непредсказуемыми условиями. Контекстно-специфический испуг наблюдается в этом и других вариантах парадигмы, а также в тех случаях, когда ожидание безусловного стимула возникает после вербального указания, а не под влиянием определенных условий. Кроме того, люди демонстрируют поведенческое избегание. Контекстуальное усиление испуга уменьшается после приема 1 мг алпразолама, но не после приема 0,5 мг алпразолама или 50 мг дифенгидрамина. Он также снижается у здоровых людей после курса СИОЗС. Антагонист кортиколиберина не влияет на контекстуальное усиление испуга. Пациенты с ПТСР, социальной тревожностью, специфической фобией и паническим расстройством, но не с ГТР или большим депрессивным расстройством, демонстрируют усиление контекстуального испуга по сравнению со здоровыми людьми. У людей, подвергшихся травмам, тяжесть посттравматических симптомов линейно связана с контекстуальным усилением испуга.
Социальное взаимодействие
Эксперименты с социальным взаимодействием отличаются от других парадигм, обсуждаемых здесь, в двух отношениях: во-первых, они были первоначально разработаны для людей, а затем перенесены на обезьян; во-вторых, они были разработаны для измерения индивидуальных различий, а не эффектов на уровне группы, как другие тесты.
Сталкиваясь с новыми объектами или незнакомыми людьми, дети отличаются друг от друга тем, насколько застенчиво или заторможенно они себя ведут. Эта предрасположенность – поведенческое ингибирование – может проявиться уже в возрасте 4 месяцев, сохраняясь с относительным постоянством в разных ситуациях и в разные моменты времени в детстве. Поведенческое ингибирование частично передается по наследству и является значительным фактором риска социального тревожного расстройства. Не существует универсально согласованной поведенческой парадигмы для измерения поведенческого ингибирования; однако многие парадигмы объединяет то, что они предполагают конфронтацию с незнакомым человеком. Поскольку такие исследования проводятся с участием детей, данных о нейрофизиологии поведенческого ингибирования или о лечении анксиолитиками недостаточно.
В эксперименте с обезьянами человек оказывается рядом с детенышем обезьяны, но не вступает в зрительный контакт – тем самым создается максимальное сходство наблюдаемого поведения между человеческими детьми и детенышами обезьян (внешняя валидность) [10]. Как и люди, обезьяны различаются по поведению и эндокринной реакции (секреция кортиколиберина) на эту ситуацию, и эти различия сохраняются с относительной стабильностью в течение времени. Поведенческое ингибирование в этом тесте снижается диазепамом и усиливается анксиогенным веществом бета-карболином. Множество исследований посвящено нервной регуляции поведенческого ингибирования, в частности, индивидуальным различиям у обезьян. Однако данных для межвидового сопоставления недостаточно.
Межвидовой перенос и нейробиологическая разница между видами
Данные исследований в разных парадигмах демонстрируют определенный уровень межвидового сходства нервной регуляции поведения при проведении экспериментов. Однако, также наблюдаются заметные видовые различия. Например, агонисты кортиколиберина влияют на поведение крыс, но не на человеческий NPU-тест; мощность тета-активности гиппокампа связана с угрозой в экспериментах “Открытое поле” и EPM с крысами, но не в человеческом тесте “AAC scoop & run”.
Исследования лекарств
Ввиду таких видовых различий в нервной регуляции поведения, исследуемый анксиолитик может не показать результат при клиническом переносе просто потому, что целевой механизм связан с избегающим поведением крыс, а не с избегающим поведением человека. Такие препятствия можно обнаружить быстрее и экономичнее в доклинических испытаниях на людях, а не в крупных испытаниях II фазы. Вещество, которое продемонстрировало анксиолитический потенциал в нечеловеческих тестах, но не показывает анксиолитического действия в тестах на здоровых людях, вряд ли будет успешным в клинической практике.
Три парадигмы видятся подходящими для этой цели (EPM, тест “AAC stay & play”, NPU-тест), поскольку их прогностическая валидность установлена с помощью бензодиазепинов и с помощью, по крайней мере, одного дополнительного вещества с известными анксиолитическими или анксиогенными свойствами. С использованием этого подхода в NPU-тесте был подтвержден эффект двух потенциальных анксиолитиков. Один из них (агонист mGlu2/3 рецепторов II группы LY354740) в исследовании II фазы показал противоречивые результаты; разработка была остановлена, частично по причине побочных эффектов.
Агонисты кортиколиберина, которые оказывают анксиолитическое действие на крыс, не производят эффекта на людей, и к тому же оказались клинически бесполезными. Это подтверждает идею о том, что доклинический скрининг способен выявлять неэффективные препараты. В тесте “AAC stay & play” было подтверждено действие одного потенциального анксиолитика (вальпроевая кислота), который еще не включен в исследование II фазы.
В целом, имеющиеся данные подтверждают потенциал этой исследовательской стратегии. Однако пока нет сведений о том, что какие-либо исследования II фазы были мотивированы или отменены из-за доклинических испытаний на людях. Эта стратегия использовалась только академическими исследователями, которых в первую очередь интересовала разработка определенной межвидовой парадигмы, что может плохо отразиться на ее достоверности.
Для того чтобы стратегия разработки лекарств была успешной, индустрия и инвесторы должны быть убеждены в ее обоснованности и экономической эффективности. Чтобы доказать последнее потребуется более четкое представление о затратах на доклинические испытания, которые зависят от достижимого размера эффекта. Его можно рассчитать на основе поведенческой вариабельности в контрольных группах. Некоторые многообещающие шаги в этом направлении были предприняты в отношении NPU-теста.
Диагностические тесты
Если тесты на тревожность чувствительны к индуцированным симптомам тревоги, то они могут быть превращены в диагностические или психометрические инструменты. Для этого должны быть собраны доказательства, что они (а) измеряют стабильные индивидуальные различия, (б) дифференцируют клинические группы, (в) позволяют проводить индивидуальную диагностику, (г) прогнозируют тревожное расстройство, (д) прогнозируют течение расстройства, в том числе ответы на лечение, (е) обладают хорошими психометрическими свойствами. Некоторые тесты показывают потенциал по нескольким из этих критериев, но по разным причинам они все еще далеки от клинического применения.
Устойчивые индивидуальные различия детей и подростков в тестах на социальное взаимодействие хорошо воспроизводятся и могут быть использованы для оценки риска развития социального тревожного расстройства. Это может быть полезно для программ раннего выявления и профилактики. Однако исследования значительно различаются в оценке реакций тестируемых. Из-за отсутствия больших выборок невозможно количественно оценить психометрические или прогностические свойства теста.
NPU-тест на уровне группы отличает ПТСР, социальное тревожное расстройство, специфическую фобию и паническое расстройство от ГТР, большого депрессивного расстройства и здоровой контрольной группы. Его результаты также могут различаться у разных людей в зависимости от тяжести симптомов ПТСР. Однако эти многообещающие исследования еще не были воспроизведены.
Что касается других тестов, то их потенциал менее очевиден. “Открытое поле” различает клинические группы, EPM чувствителен к анксиогенным препаратам, но неизвестно, различают ли они отдельных индивидуумов. Тест “AAC stay & play” измеряет стабильные индивидуальные различия, но для тестов ААС не хватает исследований в клинических популяциях или с применением анксиогенных препаратов. Интересно, что ни один из тестов AAC не показывает связи с тревогой, о которой сообщают сами испытуемые. Это повышает вероятность того, что осторожное поведение в этих тестах и чувство тревоги вызваны несвязанными процессами. Поскольку тревожные расстройства обычно связаны с чувством тревоги, которым сопровождается избегающее поведение, это может ограничить клинический потенциал тестов ААС.
Этиология тревожных расстройств
Поведение здоровых людей во время эксперимента может основываться на той же физиологии, что и симптомы тревоги у пациентов. Если это так, то физиологические исследования в тестах на тревожность животных могли бы прояснить этиологию симптомов тревоги и нейробиологические цели для контроля симптомов. Эта идея обсуждается десятилетиями. Пока она основана на том, что ГАМК-ергические вещества ослабляют тревожное поведение в тестах, а также ослабляют симптомы тревожности у пациентов.
Одна из трудностей в поиске дополнительных эмпирических доказательств заключается в том, что установлено лишь небольшое количество нейрофизиологических феноменов при тревожных расстройствах. Направление для движения вперед показывают исследования, сравнивающие данные фМРТ пациентов с тревожностью и здоровых людей в момент воздействия стимула. Различия были обнаружены в различных областях мозга, включая переднюю поясную извилину, островковую долю, амигдалу и гиппокамп. Примечательно, что это совпадает с наблюдениями, сделанными во время проведения тестов на тревожность: реакция гиппокампа/амигдалы в тесте “AAC stay & play” и NPU-тесте, передней поясной извилины и островковой доли в NPU-тесте и передней поясной коры в тесте AAC. Специфическую роль этих участков мозга в формировании симптомов еще предстоит определить.
Продвижению вперед могло бы способствовать использование существующих тестов на тревожность для разработки стандартизированных задач для провоцирования симптомов. Это могло бы облегчить изучение нейрофизиологии симптомов. На данный момент, после десятилетий исследований приходится допустить, по крайней мере, возможность того, что адаптивное избегающее поведение у здоровых индивидуумов – в межвидовых тестах, обсуждаемых здесь – может регулироваться нервными механизмами, которые в значительной степени отличаются от тех, которые регулируют симптомы тревожности у пациентов.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Основная статья: Bach, D.R. Cross-species anxiety tests in psychiatry: pitfalls and promises. Mol Psychiatry (2021)
Источники:
[1] Biedermann SV, Biedermann DG, Wenzlaff F, Kurjak T, Nouri S, Auer MK, et al. An elevated plus-maze in mixed reality for studying human anxiety-related behavior. BMC Biol. 2017;15:125.
[2] Rodrigues J, Studer E, Streuber S, Meyer N, Sandi C. Locomotion in virtual environments predicts cardiovascular responsiveness to subsequent stressful challenges. Nat Commun. 2020;11:5904.
[3] Kallai J, Makany T, Csatho A, Karadi K, Horvath D, Kovacs-Labadi B, et al. Cognitive and affective aspects of thigmotaxis strategy in humans. Behav Neurosci. 2007;121:21–30.
[4] Gromer D, Kiser DP, Pauli P. Thigmotaxis in a virtual human open field test. Sci Rep. 2021;11:6670.
[5] Aupperle RL, Sullivan S, Melrose AJ, Paulus MP, Stein MB. A reverse translational approach to quantify approach-avoidance conflict in humans. Behav Brain Res. 2011;225:455–63
[6] Bach DR. Anxiety-like behavioural inhibition is normative under environmental threat-reward correlations. PLoS Comput Biol. 2015;11:e1004646.
[7] Bach DR, Guitart-Masip M, Packard PA, Miro J, Falip M, Fuentemilla L, et al. Human hippocampus arbitrates approach-avoidance conflict. Curr Biol. 2014;24:541–7.
[8] Bach DR, Moutoussis M, Bowler A, Neuroscience in Psychiatry Network consortium Dolan RJ. Predictors of risky foraging behaviour in healthy young people. Nat Hum Behav. 2020;4:832–43.
[9] Grillon C, Davis M. Fear-potentiated startle conditioning in humans: explicit and contextual cue conditioning following paired versus unpaired training. Psychophysiology. 1997;34:451–8.
[10] Kalin NH. Mechanisms underlying the early risk to develop anxiety and depression: a translational approach. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27:543–53.