Габапентин лицензирован в США для лечения фокальных судорог и постгерпетической невралгии, а в Великобритании – для лечения фокальных судорог и нейропатической боли. Прегабалин имеет аналогичные показания, а также назначается при фибромиалгии в США и генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) в Великобритании.

 

Введенные в практику в 1993 г., эти препараты стали одними из наиболее часто назначаемых лекарств, причем значительная доля назначений – это назначения офф-лейбл. Американское исследование 2002 г. [1] показало, что 95 % рецептов на габапентин выписываются по показаниям офф-лейбл, по крайней мере в 10 % случаев связанных с психическими расстройствами. В Великобритании по меньшей мере половина всех рецептов на габапентиноиды – офф-лейбл, а каждый пятый выписывается совместно с опиоидами. Исследование 2021 г. с использованием американской сети электронных медицинских карт Trinetx [2] показало, что габапентин был назначен по крайней мере один раз 13,6 % пациентов с биполярным расстройством (БАР), 11,5 % пациентов с тревожными расстройствами и 12,7 % пациентов с бессонницей; для прегабалина эти показатели составили 2,9 %, 2,6 %, 3,0 % соответственно.

 

Несмотря на широкое использование габапентина офф-лейбл при БАР, вопрос его эффективности остается непроясненным. Мета-анализ 2011 г. фармакологических методов лечения острой мании не установил превосходства габапентина над плацебо [3]. Систематические обзоры лечения габапентином психических расстройств и/или расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, не показали убедительных доказательств его эффективности при БАР, но выявили возможную эффективность при лечении тревожных расстройств.

 

Помимо лицензированного применения при ГТР в Великобритании, прегабалин используется для лечения других тревожных расстройств и острых тревожных состояний, таких как предоперационная тревога. Эффективность прегабалина при ГТР установлена, но его эффективность неясна при других тревожных расстройствах, таких как социальное тревожное расстройство. Габапентиноиды также могут быть полезны при лечении бессонницы, но опять же твердых доказательств недостаточно.

 

В целом, исследования показывают, что имеются лишь ограниченные доказательства эффективности габапентиноидов при расстройствах, для лечения которых они используются. Более того, у приема этих препаратов есть потенциальные риски, в том числе ряд серьезных побочных эффектов, а также злоупотребление и зависимость, что привело к их переклассификации в разряд контролируемых препаратов в Великобритании в 2019 г. В США прегабалин (но не габапентин) с момента появления на рынке является препаратом, находящимся под федеральным контролем из-за риска зависимости и злоупотребления.

 

A priori габапентиноиды из-за способа действия являются привлекательными молекулами-кандидатами для использования в психиатрии. Они действуют главным образом путем ингибирования активности потенциал-зависимых кальциевых каналов (VGCC), связываясь со вспомогательной субъединицей α2δ, которая регулирует трафик и функцию каналов. Хотя гены, кодирующие α2δ-субъединицы, до сих пор не были связаны с психиатрическими фенотипами, другие гены VGCC, в частности CACNA1C, который кодирует одноименный белок, демонстрируют устойчивые трансдиагностические ассоциации с разными расстройствами, включая БАР. Назначение блокаторов кальциевых каналов, которые блокируют α-1 субъединицу VGCC L-типа, связано с уменьшением числа госпитализаций у пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями. Нарушение регуляции клеточного кальция наблюдается у пациентов с БАР и некоторыми другими психическими расстройствами.

 

Учитывая потенциальные риски приема габапентиноидов и их широко распространенное назначение офф-лейбл, важно тщательно оценить доказательную базу их применения. Данный систематический обзор и метаанализ посвящены эффективности и переносимости габапентина и прегабалина при лечении БАР, тревожности и бессонницы.

 

Поиск опубликованных исследований проводился в Центральном реестре контролируемых исследований Кокрейна (CENTRAL), EMBASE, MEDLINE, MEDLINE In-Process и PsycINFO во временном диапазоне с момента их создания до 4 августа 2020 г. Поиск неопубликованных исследований проводился в международных реестрах исследований (ClinicalTrials.gov; ICTRP) и на веб-сайтах регулирующих органов.

 

Из первоначально идентифицированных 4268 работ в обзор были включены 70 исследований: 55 РКИ с двойным ослеплением и 15 открытых исследований. Риск смещения результатов был неясен для большинства исследований; в значительной части исследований был повышен риск ошибки из-за выбытия участников.

 

Биполярное аффективное расстройство

 

Найдены четыре РКИ с двойным ослеплением, исследующие эффективность габапентина при БАР. 101 пациент был рандомизирован для получения габапентина, 81 – плацебо, 30 – ламотриджина и 19 – карбамазепина. Средний возраст всех рандомизированных пациентов – 37,5 лет, 64,1 % – женщины.

 

В трех исследованиях габапентин оценивался при лечении острого БАР в гетерогенных группах пациентов с маниакальными/гипоманиакальными, депрессивными и/или смешанными симптомами. В каждом исследовании эффективность габапентина оценивалась с использованием различных показателей результатов.

 

Габапентин значительно эффективнее, чем ламотриджин и карбамазепин, в уменьшении депрессивных симптомов по субшкале депрессии MMPI-2 (снижение на 50 %, 33,5 % и 13,6 % соответственно), однако никаких различий в улучшении по субшкале мании MMPI-2 не наблюдалось. По Шкале общего клинического впечатления (CGI-BP) наблюдалась частота ответа на лечение: 50 % на ламотриджин, 33 % на габапентин и 18 % на плацебо в клинической глобальной биполярной версии в первой фазе исследования, но без четкой статистической значимости.

 

В исследовании, посвященном добавлению габапентина к основному лечению, сообщалось о значительно большем улучшении общего балла по Шкале оценки мании YMRS в группе плацебо, без существенных различий между группами по Шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D).

 

Одно долгосрочное (длительность лечения – 1 год) исследование лечения 25 пациентов с БАР в клинической ремиссии (13 на габапентине, 12 на плацебо) показало значительное преимущество габапентина по сравнению с плацебо по показателям CGI.

 

Тревожные расстройства

 

Были отобраны 42 РКИ с двойным ослеплением, исследующих тревожные расстройства/состояния (ГТР; социальное тревожное расстройство; предоперационная тревога; ПТСР; ОКР; паническое расстройство). 3539 пациентов были рандомизированы для получения прегабалина, 525 – габапентина, 2280 – плацебо и 937 – активных препаратов сравнения. Средний возраст всех рандомизированных пациентов 43 года, 60,4 % – женщины. Были проанализированы данные о 5190 пациентах из соответствующих критериям исследований тревожности.

 

Габапентиноиды более эффективны, чем плацебо, по целому ряду расстройств в спектре тревожности.

 

Генерализованное тревожное расстройство

 

Прегабалин более эффективен, чем плацебо, при лечении ГТР (SMD -0,37; 95% CI -0,45 – -0,29). Относительный риск выбывания из исследования по всем причинам был сопоставим для прегабалина и плацебо. По сравнению с плацебо, прегабалин значительно снижал относительный риск выбывания из-за неэффективности (RR 0,44; 95% CI 0,28 – 0,70), но показал тенденцию к увеличению относительного риска выбывания из-за нежелательных явлений (RR 1,30, 95% CI 0,99 – 1,71).

 

Социальное тревожное расстройство

 

Прегабалин эффективнее, чем плацебо, при лечении обострения социальной тревожности (SMD -0,25; 95% CI -0,45 – -0,04). Не было никакой существенной разницы в относительном риске выбывания из исследования по всем причинам или из-за неблагоприятных событий. По сравнению с плацебо, прегабалин показал тенденцию к снижению относительного риска выбывания из исследования из-за неэффективности (RR 0,39; 95% CI 0,15 – 1,03).

 

14-недельное исследование габапентина при социальном тревожном расстройстве показало улучшение по сравнению с плацебо по нескольким шкалам оценки. 26-недельное исследование, в котором изучался прегабалин для профилактики рецидивов, показало, что фиксированная доза 450 мг/сут снижает общую частоту рецидивов по сравнению с плацебо (27,5% против 43,8%, основываясь на критериях CGI).

 

Предоперационная тревога

 

По сравнению с плацебо, как прегабалин (SMD -0,55; 95% CI -0,92 – -0,18), так и габапентин (SMD -0,92; 95% CI -1,32 – -0,52) более эффективны в снижении предоперационной тревожности. Из-за неоднородности исследований был проведен анализ подгрупп, основанный на эмпирически определяемых пороговых дозах дозозависимой эффективности.

 

Высокие дозы (>600 мг) габапентина эффективны в снижении предоперационной тревожности (SMD -1,30; 95% CI -1.72 – -0.87), а низкие дозы (600 мг) неэффективны. Из-за высокой степени неоднородности исследований в группе высоких доз, достоверность оценки эффекта высоких доз остается неопределенной. Визуальный осмотр графика сравнения габапентина с плацебо позволяет предположить возможные эффекты небольших исследований, при которых больший размер эффекта наблюдается в исследованиях с высокими дозами габапентина с меньшими выборками. Нет никакой существенной разницы между подгруппами с низкими (≤150 мг) и высокими (300 мг) дозами прегабалина. Интересно, что низкая доза прегабалина более эффективна, чем плацебо (SMD -0,29; 95% CI -0.54 – -0.05), в то время как высокая доза – нет.

 

Провести мета-анализ переносимости прегабалина и габапентина в исследованиях  предоперационной тревоги не представляется возможным. Короткое время оценки результатов (длящееся несколько часов, а не недель) означает, что выбытие участников происходило в очень немногих исследованиях. В таких случаях выбытие происходило из-за практических особенностей предоперационных процедур, а не из-за решения участников.

 

ПТСР, ОКР и паническое расстройство

 

В обзор были включены три РКИ с двойным ослеплением, в двух из которых оценивалось добавление прегабалина к лечению ПТСР и ОКР, а в одном оценивалось действие габапентина при лечении панического расстройства. Добавление прегабалина более эффективно, чем плацебо при хроническом ПТСР, развившемся после боевых действий, и при ОКР, не поддающемся лечению СИОЗС. В то же время восемь недель гибко дозированного габапентина не более эффективны, чем плацебо у пациентов с паническим расстройством.

 

Бессонница/Нарушения сна

 

Восемь РКИ с двойным ослеплением оценивали эффективность габапентина при расстройствах сна. В двух исследованиях 111 пациентов были рандомизированы для приема габапентина и 60 – для плацебо (средний возраст 44,8 года; 44,9 % женщин). У участников с алкогольной зависимостью и связанными с ней нарушениями сна габапентин не продемонстрировал улучшения показателей сна по сравнению с плацебо. Относительный риск выбывания из исследования по всем причинам был сопоставим для габапентина и плацебо.

 

Только в одном РКИ с двойным ослеплением оценивалась эффективность прегабалина (n=121) по сравнению с венлафаксином (n=125) и плацебо (n=128) при лечении нарушений сна (средний возраст всех рандомизированных пациентов 40,8 лет, 60,7 % женщин). Прегабалин значительно снизил баллы по шкале оценки проблем со сном по сравнению с плацебо на 4-й и 8-й неделях.

 

Обсуждение

 

По сравнению с предыдущими исследованиями, представленный систематический обзор охватывает больше расстройств и баз данных, рассматривает только РКИ с двойным ослеплением для обобщения доказательств эффективности и включает неопубликованные данные.

 

Обзор показывает минимальное количество доказательств в поддержку применения габапентиноидов при БАР и бессоннице.

 

Умеренный размер эффекта наблюдается по всему спектру тревожных расстройств; значительный эффект наблюдается при отдельных тревожных состояниях; действие габапентина при предоперационной тревоге зависит от дозы.

 

В том, что касается БАР, небольшое количество РКИ с двойным ослеплением, исследующих габапентин, и отсутствие исследований, посвященных прегабалину, не позволяет говорить о доказанной эффективности габапентиноидов. Количественный синтез не проводился из-за неоднородности исследуемой популяции, дизайна исследований и систем оценки результатов. Собранные доказательства неубедительны и не оправдывают использование габапентиноидов при лечении БАР.

 

Анализ исследований, связанных с тревожностью, показал статистически значимый размер эффекта в пользу использования габапентиноидов по всему спектру тревожных расстройств/состояний. Такой трансдиагностический эффект объясняется тем фактом, что состояние тревоги, склонность к тревоге и патологическая тревожность опосредованы одной и той же нейросетью и общим фенотипом, наблюдаемым при тревожных расстройствах.

 

Существует дозозависимый эффект габапентина при предоперационной тревоге, при этом для лечения острой тревоги требуется >600 мг. Анализ проводился post-hoc при изучении значительной неоднородности исследований, и его выводы следует использовать для разработки  гипотез для будущих исследований. Выбор пороговых значений дозы был основан на эмпирических отчетах о дозозависимых эффектах при ГТР, что является ограничением анализа этой подгруппы.

 

При ГТР ремиссия/умеренная тревожность наблюдалась при общих суточных дозах габапентина ≥900 мг/сут, рекуррентная тяжелая тревожность – при <600 мг/сут. Для прегабалина использовался аналогичный подход, основанный на сообщениях о разнице в эффективности между 150 мг/сут и 200-600 мг/сут при ГТР.

 

Метаанализ исследований бессонницы, связанной с алкоголем, показал, что габапентин действует не лучше, чем плацебо. Габапентиноиды могут улучшать сон у пациентов с целым рядом клинических состояний, такими как бессонница, связанная с ГТР и нейропатической болью, но степень влияния прямых или косвенных эффектов на параметры сна в этих условиях неясна. В то время как исследования прегабалина при ГТР, включенные в данные обзор, говорят об улучшении сна по шкале HAM-A, они не были включены в мета-анализ из-за сомнений в валидности субшкал HAM-A при бессоннице.

 

С одной стороны, наблюдается ограниченных характер доказательств эффективности габапентиноидов, с другой стороны, есть убедительные доказательства их побочных эффектов и потенциального вреда. Габапентиноиды обычно вызывают побочные эффекты, связанные с подавлением центральной нервной системы, такие как сонливость и головокружение, повышающие риск случайных физических травм и дорожно-транспортных происшествий. Также растет озабоченность по поводу аддиктивного потенциала и вреда габапентиноидов при одновременном применении с опиоидами.

 

Важным недостатком полученных доказательств является их методологическое качество и риск смещения результатов исследований. Заметные побочные эффекты габапентиноидов затрудняют ослепление участников исследований, что, возможно, приводит к завышенной оценке размеров эффекта. Поэтому к результатам исследований, свидетельствующих об эффективности габапентиноидов, следует относиться с осторожностью, особенно когда такими результатами обосновывают их использование офф-лейбл. На этом фоне широкое использование габапентиноидов офф-лейбл представляется необоснованным и требует более тщательного изучения.

 

Обоснование использования α2δ лигандов в психиатрии

 

Нейробиологические и фармакологические соображения, поддерживающие выбор лекарственной мишени, никогда не должны ставиться выше эмпирических клинических данных об эффективности и безопасности. Тем не менее, они могут быть полезны для дальнейшего исследовательского поиска.

 

Роль VGCC в психических расстройствах подтверждается геномными данными. Наиболее надежные свидетельства собраны для шизофрении и БАР, при этом ассоциации с VGCC наблюдаются в целом ряде психических расстройств (правда, таковые пока еще не найдены при тревожных расстройствах). Генетические ассоциации с VGCC в основном связаны с α-1 и β-субъединицами; но у нас нет надежных сведений о генах α2δ-субъединиц.

 

Кроме того, еще предстоит определить желаемый характер и направление манипуляций, необходимых для достижения терапевтической пользы. В то время как существующее понимание VGCC основано на блокаде каналов, альтернативные и более тонкие подходы, вероятно, будут тоже полезны.

 

Например, гены VGCC кодируют несколько изоформ с различными свойствами, включая чувствительность к существующим блокаторам каналов, и с различной экспрессией в тканях. Влияние редких мутаций также указывает на необходимость модулировать, а не просто блокировать функцию VGCC при психических расстройствах. В случае с CACNA1C мутации с усилением функции вызывают Синдром Тимоти, для которого характерен аутизм, но также известно, что аутизм встречается при мутациях с потерей функции. Все это подчеркивает необходимость в терапевтических агентах, способных к точной настройке функции, возможно, путем нацеливания на конкретные изоформы или посредством гомеостатического действия, что в итоге должно максимизировать клиническую пользу и минимизировать побочные эффекты.

 

Нацеливание на α2δ-субъединицы, характерное для габапентиноидов, может привести к тонкой модуляции функции VGCC. α2δ-субъединицы увеличивают плотность VGCC на плазматической мембране, направляют трафик этих каналов в субклеточные участки и усиливают функцию, изменяя их биофизические свойства. Габапентин уменьшает количество α2δ и α-1 субъединиц на поверхности клетки и ослабляет активность VGCC, что указывает на его ингибирующую роль. Однако точное воздействие габапентина на кальциевые каналы зависит от стехиометрии вспомогательных субъединиц VGCC, которые, как и другие субъединицы VGCC, различаются по количеству в разных тканях, из-за чего габапентиноиды могут по-разному влиять на VGCC в разных типах клеток.

 

Возможно, что влияние габапентиноидов на тревожность опосредовано механизмами зависимыми от α2δ, но независимыми от VGCC. Примечательно, что α2δ-1 взаимодействует с NMDA-рецепторами (NMDAR), способствуя созреванию дендритного шипика и трафику NMDAR.

 

Таким образом, интересно не только выяснить клинический эффект габапентиноидов, но и установить молекулярные механизмы их действия, для того чтобы понять патофизиологию и определить новые терапевтические стратегии. Стратегия персонализированной медицины должна учитывать геномный и другие факторы, влияющие на функцию VGCC и психические расстройства.

 

Будущее направление клинических исследований: Целенаправленное лечение тревожности при БАР

 

Габапентиноиды в целом эффективны во всем спектре тревожных расстройств, и вполне вероятно, что это объясняется фармакологическим воздействием на трансдиагностические фенотипы тревожности, опосредованные α2δ-зависимыми механизмами. Тревожность – наиболее распространенная коморбидная патология у пациентов с БАР [4], что отчасти отражает общую генетическую предрасположенность [5]. Коморбидная тревожность связана с большей тяжестью симптомов и ухудшением клинических исходов. На сегодняшний день не существует клинических исследований, посвященных эффективности габапентиноидов в лечении тревожности при БАР. Разработка лечения “биполярной тревожности” с использованием габапентиноидов или модифицированных α2δ лигандов в будущем может стать перспективной областью исследований.

 

Выводы

 

Систематический обзор и мета-анализ показывают, что широко распространенное психиатрическое назначение габапентиноидов офф-лейбл не подтверждается надежными доказательствами, за исключением некоторых тревожных состояний. Таким образом, несмотря на привлекательное генетическое и фармакологическое обоснование их применения, следует проявлять осторожность, пока не найдены доказательства эффективности и безопасности. Предположительно, есть возможность разработать модифицированные α2δ лиганды, нацеленные на определенные подтипы или изоформы, с более благоприятным терапевтическим профилем.

 

Автор перевода: Филиппов Д.С.

 

Источник: Hong, J.S.W., Atkinson, L.Z., Al-Juffali, N. et al. Gabapentin and pregabalin in bipolar disorder, anxiety states, and insomnia: Systematic review, meta-analysis, and rationale. Mol Psychiatry (2021). 

 

Список литературы:

 

[1] Hamer AM, Haxby DG, McFarland BH, Ketchum K. Gabapentin use in a managed Medicaid population. J Manag Care Spec Pharm. 2002;8:266–71.

[2] Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021;8:416–27.

[3] Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stockton S, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011;378:1306–15.

[4] Spoorthy MS, Chakrabarti S, Grover S. Comorbidity of bipolar and anxiety disorders: an overview of trends in research. World J Psychiatry. 2019;9:7–29.

[5] Lopes FL, Zhu K, Purves KL, Song C, Ahn K, Hou L, et al. Polygenic risk for anxiety influences anxiety comorbidity and suicidal behavior in bipolar disorder. Transl Psychiatry. 2020;10:298.