На данный момент ВОЗ при лечении болезни Альцгеймера рекомендует при легкой и умеренной степени деменции назначать ингибиторы холинэстеразы, а при умеренной и тяжелой – мемантин. Также, в этом году был одобрен адуканумаб, но его место в лечении патологии пока не определено в полной мере.
Результаты клинических испытаний, на основе которых принимаются решения о разработке новых лекарств, обычно представлены в виде сравнения количественных различий между группами по соответствующим шкалам симптомов. Для интерпретации результатов клинических испытаний, принятия клинических решений и разработки исследований с достаточной статистической мощностью необходимо решить, какой эффект лечения можно считать Минимальным клинически значимым изменением (MCID – minimum clinically important difference). В отношении исследований Болезни Альцгеймера (БА) единого мнения о MCID не существует. Несмотря на то, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1989 г. составило руководство по одобрению новых антидементных препаратов, до сих пор нет точного определения MCID.
Консультативный комитет FDA по периферической и центральной нервной системе 6 ноября 2020 г. почти единогласно проголосовал против одобрения адуканумаба. Однако его рекомендация была отвергнута и FDA в итоге одобрило использование этого препарата для лечения БА. Ситуация с адуканумабом заставляет вновь обратится к вопросу: как определить эффективность антидементного лечения?
В 1989 г. тот же Консультативный комитет FDA решил, что разница в 3 балла по шкале оценки симптомов БА ADAS-Cog – это признак клинически значимого изменения в состоянии пациента. Однако наличие статистически значимой разницы может объясняться случайностью. Любой эффект, превышающий нулевой эффект, может быть статистически значимым при достаточно большом размере выборки. Таким образом, по-прежнему не найден консенсус по вопросу MCID в исследованиях лечения БА.
FDA признает лечение легкой и умеренной стадии деменции при БА эффективным, если есть положительная динамика в основной симптоматике (когнитивные функции) и глобальной клинической картине (по оценке лечащего врача) или в функциональности (активность пациента в повседневной жизни). Для исследований, включающих продромальных пациентов с легкими когнитивными нарушениями, FDA требует доказать только статистически значимые изменения заранее определенных параметров, включающих в себя когнитивные и повседневные функции. В 2013 г. FDA рекомендовало использовать для этого комплексный инструмент оценки Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB). Статистически значимое улучшение CDR-SB показывает тогда, когда фиксируются изменения основной симптоматики (память, ориентация, решение задач, логическое мышление) и одновременно улучшается функциональность (быт, повседневные дела, хобби). У Европейского Медицинского Агентства похожий подход. Тем не менее, остается вопрос – не слишком ли низко установлена планка для определения эффективности?
Исследование, проведенное в 2019 году, показало, что MCID увеличивается вместе со степенью тяжести заболевания. Для легкого когнитивного расстройства и БА легкой степени MCID составляет соответственно 0,98 и 1,63 балла по шкале CDR-SB, 1,26 и 2,32 балла по шкале MMSE. В исследовании 2012 г. сообщалось, что MCID у пациентов с легкой степенью БА составляет 3 балла по шкале ADAS-Cog11.
Однако эти значения MCID не являются обязательным условием для получения одобрения FDA. Примечательно, что в ходе испытаний адуканумаба пороговые значения MCID ни по шкале CDR-SB, ни по шкале MMSE достигнуты не были (CDR-SB -0,39; MMSE 0,6).
Мемантин и другие одобренные антидементные препараты безопасны и хорошо переносятся, в то время как высокие дозы адуканумаба ассоциированы с 35-процентной вероятностью отека мозга, 20-процентной вероятностью микрокровоизлияний в мозге (в плацебо-группе соответственно 2 % и 7 %). Побочные действия повышают риск того, что нарушится условие ослепления в экспериментальной группе, принимающей высокие дозы адуканумаба, и, как следствие, искажается результат оценки по опросникам, которые заполняются с участием ухаживающих лиц.
Незначительный эффект адуканумаба сравним с эффектом, который показали другие препараты, воздействующие на амилоид. Вероятно, уменьшение амилоида само по себе не приводит к клинически значимому улучшению когнитивных функций, тогда как применение мемантина достоверно положительно влияет на эти показатели. Мета-анализ 2021 г. показал, что снижение уровня амилоида на 0,1 единицы стандартизованного уровня захвата при приеме адуканумаба приводит к улучшению по шкале MMSE на 0,03 балла, в то время как прием препарата Меманталь* за 3 месяца терапии показывает повышение данного показателя на 2 балла.
Установленная регуляторами низкая планка оценки эффективности побуждает спонсоров исследований увеличивать размер выборки для того, чтобы с большей вероятностью найти статистически значимое изменение. Например, 78-недельное исследование адуканумаба планировалось проводить с 1350 участниками, но их количество было увеличено до 1647 в тот момент, когда стало ясно, что статистически значимое изменение может быть не обнаружено.
Клинические исследования когнитивных нарушений должны быть организованы так, чтобы их результаты отражали значимые изменения. Руководства для проведения испытаний новых препаратов от БА должны включать определения клинически значимых изменений, по крайней мере, по шкалам CDR-SB и MMSE. Использование четко определенного MCID придаст ясность и укрепит уверенность в результатах испытаний, что принесет существенную пользу пациентам и системе здравоохранения в целом.
*Меманталь – мемантин производимый на территории ЕС компанией Синтон, Испания. Поставляется в Россию, Великобританию, Голландию, Францию, Германию и др. страны.
Автор: Филиппов Д.С.
Источник: Liu K., Schneider L., Howard R. The need to show minimum clinically important differences in Alzheimer’s disease trials // Lancet Psychiatry, Published Online June 1, 2021