В журнале Psychoradiology опубликован обзор исследований нейровизуализации, посвящённых митохондриальной дисфункции и нейровоспалению при психических расстройствах. Авторы проанализировали данные магнитно-резонансной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии, выявив признаки нарушений энергетического метаболизма мозга и изменений нейроиммунной активности при шизофрении, депрессии и биполярном расстройстве. Сходные патологические процессы рассматриваются и при других психических расстройствах, однако результаты отдельных исследований остаются противоречивыми. Авторы предполагают, что митохондриальная дисфункция и нейровоспаление могут взаимно усиливать друг друга, формируя общий трансдиагностический механизм психопатологии. Вместе с тем исследования, одновременно оценивающие оба процесса у одних и тех же пациентов, практически отсутствуют, поэтому их причинно-следственная взаимосвязь пока остаётся гипотезой.
Клиническая диагностика и лечение психических расстройств, таких как шизофрения, депрессия, биполярное и посттравматическое стрессовое расстройство, расстройство аутистического спектра, расстройства сна и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, на протяжении длительного времени остаются затрудненными вследствие недостаточной изученности патогенетических механизмов, зависимости диагностики от субъективной оценки симптомов и значительной гетерогенности терапевтического ответа.
Традиционные подходы, основанные на описании симптомов и отдельных патогенетических гипотезах, включая генетические факторы, расстройства нейроразвития или дисбаланс нейромедиаторных систем, не позволили в достаточной мере объяснить механизмы этих расстройств. В связи с этим существует необходимость исследования данных заболеваний на более фундаментальном клеточном и патофизиологическом уровнях. В настоящее время митохондриальная дисфункция и нейровоспаление в патогенезе психических расстройств привлекает все большее внимание исследователей.
Митохондрии, являются основными «энергетическими станциями» клетки, имеют принципиальное значение для поддержания нейрональной активности и метаболического гомеостаза посредством обеспечения нормального функционирования клеток. Нейровоспаление, представляет собой иммунный ответ в центральной нервной системе и при патологической активации способно непосредственно повреждать нейронные сети. Данные исследований свидетельствуют о том, что митохондриальная дисфункция и нейровоспаление не являются независимыми процессами, а тесно взаимосвязаны и могут совместно влиять на прогрессирование заболевания. Повреждение митохондрий способствует развитию окислительного стресса и нейровоспаления, тогда как нейровоспаление, в свою очередь, усугубляет митохондриальную дисфункцию. Нарушения данной патофизиологической оси описаны при различных психических расстройствах. Однако их прямые нейровизуализационные корреляты в головном мозге пациентов еще требуют подтверждения.
В современных исследованиях in vivo продемонстрированы признаки митохондриальной дисфункции и патологического нейровоспаления при психических расстройствах. Для оценки функции митохондрий преимущественно применяются магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), позволяющая оценивать энергетические метаболиты, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиолигандами, направленными на митохондриальные комплексы, а также определение церебральной скорости метаболизма кислорода (CMRO₂) с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). Для оценки нейровоспаления наиболее широко применяется ПЭТ с радиолигандами к транслокаторному белку (TSPO). Диффузионная визуализация может косвенно отражать микроструктурное повреждение белого вещества и изменения динамики жидкости, обусловленные нейровоспалением.
В настоящем обзоре, проведенном J. Li et al., рассматривается порочный круг, в рамках которого митохондриальная дисфункция и нейровоспаление могут взаимно поддерживать друг друга. А также систематически анализируются принципы и уровень доказательности методов визуализации, используемых для оценки этих двух патологических процессов.
Митохондриальная дисфункция при психических расстройствах
Митохондриальная дисфункция при психических расстройствах формируется в результате сочетанного воздействия генетических факторов и факторов окружающей среды и может быть подразделена на пять основных категорий: повреждение митохондриальной ДНК, нарушение окислительного фосфорилирования, патологические изменения митохондриальной динамики, нарушения функции митохондриальных мембран и дефекты системы контроля качества митохондрий. При различных заболеваниях митохондриальная дисфункция характеризуется различными паттернами, главным образом в отношении вовлеченных областей головного мозга, преобладающих типов функциональных нарушений и их связи с основными клиническими симптомами.
Хотя причинные факторы митохондриальной дисфункции, включая генетическую предрасположенность, стресс и воздействие токсических факторов окружающей среды, а также характер ее проявлений различаются при отдельных заболеваниях, центральные нарушения имеют трансдиагностический характер. В частности, они характеризуются нарушением целостности процессов окислительного фосфорилирования вследствие снижения активности комплексов дыхательной цепи. Этот функциональный дефект приводит к двум основным патологическим последствиям.
Во-первых, недостаточный синтез аденозинтрифосфата (АТФ) обусловливает энергетический дефицит в нейронах, непосредственно нарушая такие процессы, как аксональный транспорт и синаптическое ремоделирование, что в конечном итоге приводит к синаптической дисфункции. Во-вторых, усиление утечки электронов в электрон-транспортной цепи способствует избыточному образованию активных форм кислорода (АФК). Избыточное количество АФК, в свою очередь, усугубляет повреждение митохондриальной ДНК (мтДНК) и приводит к нарушению митохондриального мембранного потенциала. Дефекты дыхательной цепи, накопление АФК и повреждение мтДНК могут формировать последовательно усиливающуюся петлю положительной обратной связи, одновременно нарушая внутриклеточный гомеостаз кальция и индуцируя переход митохондриальной мембраны в состояние повышенной проницаемости.
Нейровоспаление
Нейровоспаление представляет собой иммунный ответ центральной нервной системы на патологические стимулы и при психических расстройствах преимущественно характеризуется хроническим низкоинтенсивным и динамически изменяющимся нарушением иммунного гомеостаза. Ключевой патологический процесс включает нарушения функционального состояния клеток врожденного иммунитета центральной нервной системы и повреждение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Генетическая предрасположенность, хронический стресс, депривация сна и инфекционные агенты могут запускать либо усиливать иммунный ответ в центральной нервной системе.
Микроглия, представляющая собой основную популяцию иммунных клеток головного мозга, в состоянии физиологического покоя участвует в синаптическом прунинге и мониторинге окружающей клеточной среды. Это гомеостатическое состояние поддерживается за счет взаимодействия регуляторных сигналов, секретируемых нейронами, с рецепторами, экспрессируемыми на поверхности глиальных клеток. Под воздействием патогенов, молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением и высвобождаемых из поврежденных клеток, либо периферических иммунных сигналов микроглия переходит в иное функциональное состояние.
Астроциты также играют важную роль в нейровоспалении. В физиологических условиях они обеспечивают функционирование нейронов посредством регуляции гомеостаза ионов во внеклеточном пространстве, захвата глутамата, обеспечения клеток метаболическими субстратами и поддержания целостности ГЭБ. Под воздействием воспалительных медиаторов, высвобождаемых активированной микроглией, включая IL-1α, TNF-α и компонент комплемента C1q, астроциты могут приобретать нейротоксический фенотип A1. Реактивные астроциты характеризуются значительной гетерогенностью. Астроциты A1 характеризуются повышенной экспрессией генов системы комплемента и провоспалительных факторов, а также высвобождают нейротоксические вещества, тогда как астроциты A2 демонстрируют повышенную экспрессию нейротрофических и противовоспалительных факторов, способствуя репарации тканей и выживанию нейронов. Функциональные переходы и относительное соотношение этих двух типов реактивных астроцитов определяют суммарное воздействие нейровоспаления на нейронные сети.
ГЭБ обеспечивает строгую регуляцию обмена веществ посредством плотных контактов между эндотелиальными клетками. После нарушения ГЭБ периферические иммунные клетки и воспалительные медиаторы проникают в паренхиму головного мозга и взаимодействуют с резидентными иммунными клетками центральной нервной системы, формируя «периферически-центральный иммунный диалог». Данный процесс особенно выражен при связанных со стрессом и аффективных расстройствах, таких как депрессия и ПТСР.
Шизофрения
При шизофрении митохондриальная дисфункция и нейровоспаление рассматриваются как ключевые особенности, способствующие возникновению и прогрессированию заболевания. Шизофрения все чаще рассматривается как синдром, характеризующийся нарушением нейроиммунометаболической регуляции, клинические проявления которого включают позитивные и негативные симптомы, а также когнитивный дефицит. Эти проявления тесно связаны с хроническим низкоинтенсивным воспалением, окислительным стрессом и региональным дисбалансом энергетического метаболизма.
В исследовании с использованием TSPO-ПЭТ было показано, что отношение объема распределения TSPO, являющегося маркером активации глиальных клеток. У пациентов с первым психотическим эпизодом данный маркер был значимо повышен как в сером веществе головного мозга в целом, так и в сером веществе височных долей по сравнению со здоровыми лицами, что указывает на нейроиммунную активацию на ранних стадиях шизофрении. Однако уровни TSPO не коррелировали с выраженностью симптомов, а терапия моноклональными антителами не изменяла ПЭТ-сигнал, что говорит о сложных механизмах регуляции нейровоспаления при шизофрении.
Структурная и диффузионная магнитно-резонансная томография также позволяет получить косвенные данные об изменениях мозговой ткани, связанных с митохондриальной дисфункцией и нейровоспалением. Было показано, что у пациентов с первым эпизодом шизофрении, ранее не получавших медикаментозной терапии, чаще выявлялись гиперинтенсивные очаги в белом веществе, причем объем поражений коррелировал с повышенными уровнями IL-2 и активных форм кислорода. В дуром исследовании получены данные об уменьшение фракции волокон в белом веществе, что может свидетельствовать о нейровоспалении и повреждении или утрате аксонов.
Депрессия
У пациентов с депрессией клинические проявления включают эмоциональное онемение, когнитивный дефицит, психомоторную заторможенность и нарушение социального функционирования. Патогенез депрессии связан с дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, митохондриальной дисфункцией, нарушением нейропластичности, окислительным стрессом и нейровоспалением.
Ранние нейровизуализационные исследования заложили основу патофизиологической модели депрессии. В отношении нейровоспаления с помощью TSPO-ПЭТ была непосредственно продемонстрирована повышенная активация глиальных клеток в различных отделах головного мозга у пациентов с депрессией. Кроме того, в нескольких исследованиях было выявлено снижение концентрации N-ацетиласпартата в префронтальной коре, затылочной доле и таламусе у пациентов с депрессией, что отражает нарушение нейрональной целостности или снижение метаболической активности.
В одном из недавних исследований было показано патологическое увеличение площади поверхности, объема и толщины правой передней поясной коры у подростков с депрессией. Лечение эскетамином способствовало обратному развитию этих структурных изменений, причем терапевтическая эффективность была непосредственно связана с изменениями экспрессии генов, участвующих в митохондриальном метаболизме. Эти результаты свидетельствуют о важной роли эпигенетической регуляции в инициации нейровоспаления.
Биполярное расстройство
Биполярное расстройство характеризуется зависящими от аффективного состояния метаболическими нарушениями: маниакальные эпизоды ассоциированы с повышенными энергетическими затратами и окислительным стрессом, тогда как депрессивные эпизоды характеризуются состоянием сниженного энергетического обмена. Повторяющийся энергетический дефицит нейронов и опосредованное глиальными клетками хроническое воспаление оказывают двойное неблагоприятное воздействие на нейропластичность.
Современные исследования дополнительно подтвердили наличие митохондриальной дисфункции в головном мозге пациентов с биполярным расстройством. С использованием методов визуализации было показано нарушение окислительного фосфорилирования у пациентов с биполярным расстройством I типа в черве мозжечка и скорлупе, на что указывали снижение внутриклеточного pH, уменьшение уровня α-АТФ и увеличение T1ρ. Одновременно в этих областях отмечалось повышение уровня GSH, что может свидетельствовать о компенсаторной реакции на окислительный стресс. Также было непосредственно выявлено снижение активности митохондриального комплекса I в отдельных областях головного мозга пациентов с биполярным расстройством.
Было показано, что отношение глутамата/глутамина в префронтальной коре и уровень мио-инозитола у пациентов с биполярным расстройством были значимо повышены. Оба изменения были связаны с нарушением микроструктурной целостности белого вещества. Эти данные позволяют предположить, что во время депрессивной фазы биполярного расстройства нарушения глутаматергического метаболизма и активация глиальных клеток могут синергически способствовать микроструктурному повреждению белого вещества. Интересно, что различия в прогнозе могут быть обусловлены гетерогенностью воспалительного ответа.
Посттравматическое стрессовое расстройство
Исследования нейровоспаления при ПТСР дали противоречивые результаты. В одном исследовании выявлено снижение связывания TSPO-ПЭТ во фронтолимбическом контуре у пациентов с ПТСР, на основании чего была предложена гипотеза «нейроиммуносупрессии». В исследовании ПТСР, связанного с профессиональной деятельностью, воспроизвести данный результат не удалось. Вместо этого было выявлено номинальное повышение связывания TSPO-ПЭТ в миндалевидном теле, которое достигало статистической значимости в подгруппе лиц, регулярно употреблявших каннабис. В отличие от указанных статических измерений, в другом исследовании исходное связывание TSPO-ПЭТ у пациентов с ПТСР значимо не отличалось от показателей здоровой контрольной группы. Кроме того, более выраженная ангедония ассоциировалась с более слабым нейроиммунным ответом.
В отличие от исследований нейровоспаления, исследования митохондриальной дисфункции in vivo при ПТСР практически отсутствуют. В доклинических исследованиях показано, что воздействие психической травмы вызывает нарушения митохондриальной функции в отдельных областях головного мозга, включая снижение активности комплексов митохондриальной дыхательной цепи, уменьшение продукции АТФ и окислительное повреждение в гиппокампе и префронтальной коре. До настоящего времени специфичные для митохондрий методы визуализации in vivo для непосредственной оценки пациентов с ПТСР не применялись.
Расстройство аутистического спектра
Нейроиммунный статус пациентов с РАС характеризуется выраженной гетерогенностью и связанными с полом нарушениями функциональных сетей, включая дисфункцию глии, нестабильные и дисрегулированные провоспалительные и противовоспалительные реакции, а также нарушения периферически-центральных иммунных взаимодействий, опосредованных осью «кишечник-мозг». Кроме того, процессы нейроразвития при РАС тесно связаны с митохондриальной дисфункцией, характеризующейся нарушением активности митохондриальных комплексов и энергетического метаболизма, возникающими в результате сочетанного влияния генетических факторов и факторов окружающей среды.
В современных исследованиях митохондриальный комплекс I и Lac были определены в качестве нейровизуализационных биомаркеров нарушений энергетического метаболизма при РАС. С использованием ПЭТ было непосредственно показано, что доступность митохондриального комплекса I в передней поясной коре у мужчин с высокофункциональным РАС, ранее не получавших лечения, была значимо ниже по сравнению со здоровыми лицами и отрицательно коррелировала с показателем подшкалы коммуникации опросника ADOS-2. Исследования с использованием TSPO-ПЭТ свидетельствуют о том, что нейровоспаление при РАС модифицируется полом и наличием коморбидных расстройств.
Расстройства сна и расстройства, связанные с употреблением ПАВ
Расстройства сна и расстройства, связанные с употреблением ПАВ, часто рассматриваются как коморбидные состояния или факторы риска психических расстройств. Однако современные нейровизуализационные исследования показали, что оба состояния могут независимо вызывать структурные и функциональные изменения головного мозга посредством механизмов митохондриальной дисфункции и нейровоспаления. Эти данные свидетельствуют о необходимости учитывать нарушения сна и анамнез употребления ПАВ как ковариаты при статистическом анализе в исследованиях психических расстройств.
Между нарушениями сна и нейроиммунной активацией наблюдается зависимость «доза-эффект». У здоровых лиц среднего и пожилого возраста более короткая продолжительность сна, повышенная дневная утомляемость и субъективное ощущение недостаточности сна были связаны с повышенным связыванием TSPO-ПЭТ в медиальной фронтальной коре. Кроме того, чем больше продолжительность сна в течение 5-летнего периода отклонялась от 8 ч, тем выше было текущее связывание TSPO-ПЭТ в большинстве областей головного мозга. Также было показано, что активация глиальных клеток может выступать промежуточным механизмом когнитивного снижения, индуцированного депривацией сна.
Трансдиагностические признаки митохондриальной дисфункции и нейровоспаления
Генетические факторы риска, стресс, депривация сна и воздействия окружающей среды могут способствовать развитию митохондриальной дисфункции и нейровоспаления через окислительный стресс, активацию глиальных клеток и другие взаимосвязанные механизмы. Оба процесса способны взаимно усиливать друг друга и могут оцениваться in vivo с помощью прямых и косвенных методов нейровизуализации.
Современные исследования выявляют общие для различных психических расстройств признаки: нарушения энергетического метаболизма мозга, изменения функционального состояния глии и воспалительно-ассоциированное повреждение белого вещества. Это поддерживает гипотезу о трансдиагностической связи митохондриальной дисфункции и нейровоспаления. Однако большинство данных получено при изучении отдельных мишеней в разных выборках. Исследования, в которых митохондриальная функция и нейровоспаление одновременно оценивались бы у одних и тех же пациентов, практически отсутствуют, а причинно-следственная связь между этими процессами не установлена. Поэтому данную концепцию следует рассматривать прежде всего как гипотезу, а не как доказанную патологическую ось.
Перевод: Щепкин Е. С.
Редактура: Касьянов Е. Д.
Источник: Li, J., Ma, X., Liu, J., Xu, W., Zhang, X., Liang, F., & Dou, Y. (2026). Neuroimaging evidence of mitochondrial dysfunction and inflammation in psychiatric disorders: a review. Psychoradiology, 6, kkag023. https://doi.org/10.1093/psyrad/kkag023