Новый обзор литературы, подготовленный Britch S.C. и Walsh S.L. и опубликованный в журнале Psychopharmacology, охватывает полезность налоксона, а также новые разработки и достижения, которые могут стать основой других вариантов терапии передозировки опиоидами (в частности, фентанилом и его аналогами – далее в тексте обозначаются как F/FA). Авторы подчеркивают, что современные исследования имеют неоднозначные результаты, а основная проблема, которую нужно решить – быстрое развитие клинических проявлений и сложность определения других сопутствующих передозировке веществ и препаратов. Альтернативные варианты терапии, среди которых отмечены налмефен, стимуляторы дыхания, бупренорфин, все еще не являются ключом к решению проблемы сочетанной передозировки, и только разработки в области носимых устройств для доставки налоксона могут обеспечить своевременное лечение.
Налоксон — это полусинтетический липофильный конкурентный неселективный антагонист опиоидных рецепторов, который блокирует и обращает вспять эффекты опиоидов, такие как анальгезия, угнетение дыхания, и другие. Налоксон имеет различные способы введения, время достижения им максимальной концентрации в плазме (t max) составляет около 2–3 минут при введении внутривенно, 10–20 минут при введении внутримышечно и 15–30 минут при введении интраназально. Период полувыведения налоксона (t1/2) составляет 1–2 часа при интраназальном или внутримышечном введении, тогда как период полувыведения фентанила при внутривенном введении составляет 4,4–9,7 часов. Короткий период полувыведения налоксона по сравнению со многими агонистами опиоидных рецепторов может привести к рецидиву угнетения дыхания во время передозировки и потребовать последовательного введения нескольких доз препарата.
Несмотря на доказанную эффективность налоксона в случаях опиоидной интоксикации, его применение, особенно в высоких дозах, сопряжено с риском развития острого абстинентного синдрома у пациентов с опиоидной зависимостью. Кроме того, высокие дозы налоксона могут и сами провоцировать сердечно-сосудистые осложнения, особенно у лиц, принимающих высокие дозы опиоидов или различные психостимуляторы.
Высокая липофильность фентанила обуславливает его быстрое распределение в организме и быстрое наступление передозировки. Действие налоксона может быть ограничено коротким временным окном, в течение которого он эффективен при передозировке фентанилом. Исследования показывают, что симптомы передозировки и летальный исход могут наступить в течение нескольких минут после употребления фентанила. F/FA представляют собой уникальную опасность из-за их быстрого действия и нетипичных эффектов. Быстрое наступление угнетения дыхания требует немедленного введения налоксона, а побочный эффект “деревянной груди” (мышечная ригидность), характерный для F/FA, усложняет купирование передозировки. Распространенность и роль этого эффекта при передозировке фентанилом недостаточно изучены.
В число лекарств, использующихся для купирования и терапии, входят и другие препараты различных групп. К примеру, налмефен – эффективный антагонист опиоидов с более выраженными побочными эффектами, чем у налоксона, что делает его менее предпочтительным для лечения передозировки в экстренных случаях. Благодаря длительности своего действия, налмефен может стать перспективным средством для лечения передозировки опиоидами. Стимуляторы дыхания, не относящиеся к опиоидам, также представляют интерес для лечения передозировки, но клинические данные об их применении ограничены. 4-аминопиридин имеет эффективность, но в то же время вызывает значительные побочные эффекты. GAL021, другой блокатор калиевых каналов, также может купировать угнетение дыхания, но его короткий период полувыведения ограничивает его использование. Препараты группы ампакинов также изучались в качестве возможных вариантов терапии, но в их случае все еще требуются дальнейшие исследования. Таким образом, несмотря на интерес к неопиоидным стимуляторам дыхания как к потенциальному лечению передозировки опиоидами, клинические данные об их использовании остаются неубедительными. Многие из этих препаратов имеют значительные побочные эффекты, требуют внутривенного введения и не имеют доказанной эффективности против высоких доз опиоидов, характерных для передозировки.
Бупренорфин, частичный агонист опиоидных рецепторов, показал некоторую эффективность в устранении передозировки опиоидами в отдельных случаях. В то же время, он может быть менее эффективным, чем налоксон, особенно в случае передозировки сильнодействующими опиоидами. Существуют опасения по поводу потенциального риска злоупотребления бупренорфином и его эффективности у лиц с высокой толерантностью к опиоидам.
Для борьбы с передозировкой опиоидов разрабатываются носимые устройства, которые могут автоматически вводить налоксон. Эти приспособления, пока еще находящиеся на ранних стадиях разработки, направлены на преодоление барьеров, связанных с традиционным введением налоксона окружающими людьми, особенно в ситуациях, когда человек употребляет наркотики в одиночку.
Таким образом, несмотря на новые исследования, свидетельствующие о снижении эффективности налоксона, данный препарат по-прежнему считается основным средством купирования передозировки фентанилом. Новые подходы к лечению передозировки опиоидами направлены на решение проблем, непосредственно связанных с налоксоном, таких как его короткое действие и узкое временное окно для введения. Альтернативные препараты, такие как налмефен и бупренорфин, а также стимуляторы дыхания, обладают терапевтическим потенциалом, но всё еще требуют дальнейшего изучения. Носимые устройства для доставки налоксона представляют собой новое многообещающее решение проблем терапии и купирования передозировки. Особенно полезными они окажутся в случаях передозировки у людей, рядом с которыми нет окружающих, способных прийти на помощь. В любом случае, данным устройствам все еще предстоит длительный путь исследований их эффективности и безопасности, перед дальнейшим широким, повсеместным применением и внедрением в терапевтические протоколы.
Перевод: Васько К. А.
Источник: Britch SC, Walsh SL. Treatment of opioid overdose: current approaches and recent advances. Psychopharmacology (Berl). 2022 Jul;239(7):2063-2081. doi: 10.1007/s00213-022-06125-5. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35385972; PMCID: PMC8986509.