20.02.2024

Несмотря на то, что значительное число специалистов в области психического здоровья считают, что психические расстройства имеют генетическую природу, большинство пациентов сообщают, что психиатры никогда не обсуждали с ними этические проблемы психиатрической генетики (Martorell L., Sanfeliu A., Blázquez A., et al., 2019). Это контрастирует с данными о том, что в семьях большого числа пациентов возникали вопросы, связанные с генетикой психических расстройств, и что почти половина пациентов беспокоилась о передаче психического расстройства своему потомству (Martorell L., Sanfeliu A., Blázquez A., et al., 2019).

Информирование о генетическом риске психических расстройств, имеющих сложную и многофакторную природу, сопряжено со многими трудностями. Кроме того, на данный момент не существует генетических тестов для подтверждения психиатрического диагноза и оценки риска его развития у лиц без каких-либо симптомов. В связи с этим, на данном этапе развития формальный генетический тест не требуется для проведения генетического консультирования и достижения её целей (Moldovan R, McGhee KA, Coviello D, et al., 2019). Тем не менее семейное и генетическое консультирование в психиатрии связано с рядом положительных краткосрочных и долгосрочных результатов (Moldovan R, Pintea S, Austin J, 2017). Например, психиатрическое генетическое консультирование может устранить неправильные представления о причинах болезни, устранить генетический и/или экологический детерминизм, уменьшить стыд и/или вину, изменить подход к лечению и обеспечить возможность принятия более обоснованных планов относительно важных жизненных решений, таких как рождение детей (Moldovan R, Pintea S, Austin J, 2017). Такие установленные цели позволяют предположить, что семейное и генетическое консультирование уже в ближайшем будущем станет важной частью клинической помощи психиатрическим пациентам.

Ещё одной важной особенностью является то, что семейное и генетическое консультирование в психиатрии концептуально идентично генетическому консультированию при других типах заболеваний (Moldovan R, Pintea S, Austin J, 2017). Учитывая распространенность психических расстройств и относительную нехватку консультантов-генетиков, целенаправленные усилия по обучению других медицинских работников могут снизить зависимость от консультантов-генетиков. Так, метаанализ Moldovan R. и соавт. продемонстрировал, что уровень специализации (медицинский генетик или другой врач-специалист) не оказал существенного влияния на эффективность семейного и генетического консультирования в психиатрии у взрослых относительно уровня тревожности, чувства вины и расширения прав и возможностей (Moldovan R, Pintea S, Austin J, 2017).

Таким образом, обсуждение этических проблем психиатрической генетики, возникающих в семьях пациентов, является важной частью клинической практики, в которой данные фундаментальной науки должны разумно транслироваться в доступные для понимания пациентов тезисы о генетике психических расстройств. В ближайшем будущем, когда генетическая информация, вероятно, станет гораздо более доступной по мере ее постепенной интеграции в здравоохранение, вопрос о том, как эффективно передавать пациентам сложную информацию о генетическом риске, будет иметь первостепенное значение не только для научных исследований, но и для повседневной практики врача-психиатра.

ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Психиатрическая генетика имеет долгую и непростую историю (Moldovan R, McGhee KA, Coviello D, et al., 2019). Подавляющее количество семейных и близнецовых исследований, охватывающих последние 60 лет, продемонстрировали, что психические расстройства имеют значительный генетический вклад на уровне популяции (т. е. наследуемость) (Касьянов Е.Д., Меркулова Т.В., Кибитов А.О., Мазо Г.Э., 2020). Оценка наследуемости психических расстройств базировалась на семейных исследованиях, исследованиях семей с приемными детьми и близнецовых исследованиях. Большинство вычислений показателя наследственного риска основывались на разнице между конкордантностью изучаемого психического расстройства между дизиготными (ДЗ) и монозиготными (МЗ) близнецами. Однако у этого метода есть множество ограничений: если пары близнецов не были подтверждены в популяционных реестрах или были погрешности в определении зиготности, а также если применялись довольно широкие диагностические критерии, то показатель конкордантности у МЗ близнецов искусственно повышался. Другие исследователи также отмечали, что близнецы не могут служить отражением общей популяции, так как, по сравнению с остальными людьми, у них выше риск родовых травм, ниже вес при рождении и выше смертность. Таким образом, изучаемое психического расстройство может быть конкордантно на основании родовых травм в той же мере, что и на основании генетической предрасположенности (Torrey EF, Yolken RH, 2019).

Другой фундаментальной проблемой близнецовых исследований является лежащее в их основе предположение, что общие внешние факторы воздействуют одинаково на обоих близнецов как из МЗ пар, так и из ДЗ (Tenesa A, Haley CS, 2013). Однако известно, что примерно в 15% случаев при внутриутробном развитии один монозиготный близнец получает большее количество крови, чем другой (подобное состояние называется «фето-фетальный трансфузионный синдром») (Tenesa A, Haley CS, 2013). Следовательно монозиготные близнецы неравномерно подвержены влиянию гормонов, препаратов и инфекционных агентов из материнской крови. У ДЗ близнецов подобный феномен не наблюдается. Кроме того, в близнецовых исследованиях предполагается, что и у МЗ, и ДЗ социальная среда одинакова. Однако в многочисленных психологических исследованиях показано, что МЗ, но не ДЗ близнецы, больше проводят время вместе и формируют схожие социальные связи (Tenesa A, Haley CS, 2013). Проблемой также является то, что в близнецовых исследованиях влияние генов и внешней среды расцениваются как независимые силы, не взаимодействующие между собой. Однако сейчас известно о существовании взаимодействий “ген – внешняя среда”, имеющих место при многих заболеваниях, в том числе, и при шизофрении (Torrey EF, Yolken RH, 2019).

Благодаря усилиям Консорциума психиатрической геномики (от англ., Psychiatric Genomics Consortium, PGC) за последние 15 лет фокус сместился с косвенного изучения наследуемости, основанной на семейных и близнецовых исследованиях, на прямое использование полногеномных данных и изучение индивидуального генетического риска в общей популяции (Касьянов Е.Д., Ракитько А.С., Рукавишников Г.В. и др., 2022).

Психические расстройства – это многофакторные патологические состояния, возникающие в результате гетерогенных комбинаций множества генетических вариантов, взаимодействующих с окружающей средой (Cardno AG, Owen MJ, 2014). По отдельности наиболее распространенные генетические варианты имеют размеры эффекта, которые слишком малы, чтобы детерминировать развитие психических расстройств, но, благодаря взаимодействию друг с другом и с факторами окружающей среды, они и определяют уровень индивидуального риска у человека (Schmitt A, Malchow B, Hasan A, Fallkai P, 2014). Однако более редкие генетические вариации, включая варианты с вариацией числа копий генов (от англ. Copy number variation, CNV), также могут вносить свой вклад и иметь более серьезное влияние на генетический риск психических расстройств. Последние достижения в области геномных исследований в сочетании с крупномасштабными проектами, такими как PGC, позволили выявить сотни общих и редких генетических вариаций, которые связаны с рядом психических и неврологических расстройств (Smoller JW, Andreassen OA, Edenberg HJ, et al., 2019).

Среди ранних доказательств совместного молекулярно-генетического влияния на психические расстройства были данные о том, что редкие CNV связаны с множеством нарушениями, включая аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и шизофренией, а также эпилепсию и умственную отсталость (Karayiorgou M, Morris MA, Morrow B, et al., 1995). Было определено, что редкие CNV не являются новыми мутациями, но являются наследуемыми факторами высокого риска основных психических расстройств – вплоть до 82% (см. Таб. 1). Некоторые из редких вариаций числа копий генов, таких как CNV в 16p11.2, ассоциированы и с биполярным аффективным расстройством (БАР), и с шизофренией, и с расстройствами аутистического спектра (РАС) одновременно.

Таблица 1. Суммарные результаты исследований рисков развития биполярного расстройства, шизофрении или РАС при наличии редких вариаций числа копий генов.

		Риск (%)
Локус CNV	Тип	БАР	Шизофрения	РАС	Риск любого из этих заболеваний
1q21.1	Делеция		7.91		7.91
1q21.1	Дупликация		4.50	4.87	9.25
3q29	Делеция		33.56		33.56
7q11.23	Дупликация			16.05	16.05
15q11.2	Делеция		2.09		2.09
15q11.2-13.1	Дупликация			20.73	20.73
15q13.3	Делеция		8.76	5.42	13.70
16p11.2	Делеция			5.96	5.96
16p11.2	Дупликация	4.19	9.45	7.28	19.56
17p12	Делеция		6.60		6.60
22q11.21	Делеция	26.37	68.25	23.06	82.01
22q11.2	Дупликация			2.07	2.07

Новые структурные мутации вариаций числа копий генов de novo присутствуют у 4 – 7% пациентов с БАР, шизофренией или РАС, и могут находиться практически в любом участке генома. Для человека с вариацией числа копий генов de novo абсолютный риск возникновения БАР, шизофрении или РАС – 14%, что является риском выше популяционного.

Таблица 2. CNV De Novo: Атрибутивный (связанный) риск и риск появления шизофрении, БАР и РАС.

Расстройство	Соотношение шансов	Обнаруженный атрибутивный риск (%)	Случаи CNV De Novo у больных (%)	Риск появления заболевания при наличии CNV De Novo (%)
БАР	4.77	79.0	4.32	4.45
Шизофрения	6.27	84.1	6.10	5.67
РАС	7.50	86.7	7.18	4.07
Риск развития любого из этих заболеваний				13.53

Таблица 3. Примеры риска БАР, шизофрении и РАС для значимых маркеров однонуклеотидных полиморфизмов выявленных в GWAS.

Ген	Однонуклеотидный полиморфизм	Маркерный аллель	Частота встречаемости маркерного аллеля	Отношение шансов	Риск появления заболевания для данного маркера (%)
БАР
CACNA1C	rs4765913	A	0.21	1.13	1.10
ODZ4	rs12576775	G	0.18	1.18	1.07
Шизофрения
VRK2	rs2312147	C	0.61	1.09	1.03
MHC	rs13211507	T	0.92	1.22	1.01
NRGN	rs12807809	T	0.83	1.12	1.02
TCF4	rs9960767	V	0.056	1.20	1.18

Широко распространенная трансдиагностическая наследуемость психических расстройств является проблемой парадигмы современных психиатрических классификаций, которые с самого начала подчеркивали иерархические и взаимоисключающие диагнозы. Понимание генетических основ и категорических различий в отношении нарушений головного мозга и связанных с ними фенотипов может способствовать поиску их биологических механизмов. В целом, семейные, близнецовые и полногеномные исследования уже достаточно твердо продемонстрировали, что генетическое влияние на психопатологию пересекает диагностические границы: “как многие отметили, наши гены, похоже, не читали DSM” (Smoller JW, Andreassen OA, Edenberg HJ, et al., 2019).

Таким образом, растущему пониманию сложной природы основных психических расстройств сопутствует параллельная потребность в оказании помощи пациентам и семьям в понимании механизмов и адаптации к последствиям психических расстройств, включая факторы риска, которые могут способствовать возникновению заболеваний в семьях. Существует растущая потребность со стороны пациентов и их семей в соответствующих консультациях по вопросам генетического вклада в психические расстройства.

ПСИХИАТРИЧЕСКОЕ СЕМЕЙНОЕ И ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

Генетическое консультирование было определено как процесс оказания помощи людям для “понимания и адаптирования к медицинским, психологическим и семейным последствиям бремени генетического вклада в заболевание” (Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, et al., 2006). После недавних исследований, демонстрирующих, как риски таких психических расстройств, как шизофрения, БАР и РАС, могут быть значительно повышены у лиц с положительными результатами теста на определенные генетические маркеры, психиатрическое консультирование перешло от простой оценки риска, основанной на семейном анамнезе, к оценкам, основанным на конкретных и, порой, сложных данных генетических тестов. В программном документе Европейской психиатрической ассоциации об этических аспектах общения с пациентами и их семьями (Carpiniello B, Wasserman D, 2020) постулируются следующие ключевые правила для психиатров при генетическом консультировании:

Проявляйте особую осторожность в общении с пациентами и семьями по вопросам генетического риска, предоставляя обновленную информацию о текущем состоянии дел в этой области;
Дайте понять, что современные генетические знания все еще неполны, так как являются развивающимся научным направлением и будущие результаты могут изменить наши существующие представления;
Помните, что раскрытие результатов может вызвать негативные и разрушительные эффекты не только у пациентов, но и других членов семьи;
Обсудите с пациентом возможность обмена генетической информацией с членами семьи и получить явное согласие на раскрытие данной информации;
Консультанты должны учитывать этические последствия раскрытия генетической информации и сложность психологических последствий и быть готовыми предложить психотерапевтическую поддержку в рамках процесса консультирования;
Генетическое консультирование по вопросам планирования семьи и абортов должно включать всю информацию, необходимую для оказания помощи пациентам в принятии решения; в этих случаях психиатры должны с особым уважением относиться к ценностям и решениям пациентов.

С практической стороны, риск заболевания, который обычно сообщается членам семей во время генетического консультирования, является именно семейным риском, который был рассчитан на основе эпидемиологических наблюдений передачи заболевания от родителей к ребенку или семейных и близнецовых исследований (Касьянов Е.Д., Кибитов А.О., Мазо Г.Э., 2023). Например, может сообщиться следующая информация: “для матери с шизофренией риск того, что у ее ребенка будет шизофрения, составляет около 10%, что выше по сравнению с распространенностью среди населения (чуть менее 1%), а для женщины, которая не болеет, но имеет шизофрению у одного из братьев/сестер, риск развития шизофрении у ее ребенка составляет около 3%” (Rasic D, Hajek T, Alda M, Uher R, 2014).

Ошибка такого заключения в том, что при проведении семейного консультирования или беседы с родственниками пациента некорректно экстраполировать количественные данные риска развития психических расстройств, полученных в эпидемиологических, семейных и близнецовых исследованиях, на персональный риск развития психопатологии у детей пациента (в том числе планируемых), а также других его ближайших родственников (Smoller JW, Finn CT, 2003). Как обсуждалось выше, данные типы исследований имеют ряд ограничений (использование специфических популяций, расплывчатые критерии включения, а также “сбивающие” внешнесредовые факторы, которые маскируются под генетические). Поэтому в подобных случаях рекомендуется указать на то, что отягощённый семейный анамнез по психическим расстройствам не является отражением только генетического влияния и расценивается лишь как один из факторов риска, который на текущий момент проблематично оценить персонально для каждого человека (Schmitt A, Malchow B, Hasan A, Fallkai P, 2014). Это связано с тем, что на данный момент пока отсутствуют достоверные диагностические инструменты, которые помогли бы врачам выявить людей с высоким риском психических расстройств, хотя имеются некоторые многообещающие предварительные результаты (смотрите раздел “Генетическое тестирование”).

КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Большая часть психических расстройств начинается в возрасте до 14 лет (Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al., 2005), при этом 1 из 7 молодых людей в возрасте от 10 до 19 лет страдает психическими расстройствами (World Health Organisation, 2021). Таким образом, детство или юность могут быть особенно актуальным периодом для получения психиатрического генетического консультирования. Это может предотвратить неправильные представления о причинах психического расстройства и справиться со стигматизирующими убеждениями, связанными с личной или семейной историей проблем с психическим здоровьем (Hinshaw SP, Stier A, 2008; Semaka A, Austin J, 2019; Sabatello M, Chen Y, Herrera CF, et al. 2021). Психиатрическое генетическое консультирование также может оказать положительное влияние на родителей и лиц, осуществляющих уход, которые часто чувствуют ответственность за психическое здоровье своего ребенка и испытывают чувство вины, стыда или тяжелого бремени ответственности (Radu M, Ciucă A, Crișan C-A, et al., 2022). Такие чувства могут частично корениться в ограниченном понимании вклада генетических факторов и факторов окружающей среды в психические расстройства (Austin JC, 2020), что может иметь целый ряд негативных поведенческих последствий, таких как нежелание искать подходящую поддержку для своего ребенка или потенциальное ограничение числа своих будущих детей (Meiser B, Mitchell PB, Kasparian NA, et al., 2007; Austin JC, Hippman C, Honer WG, 2012).

Молодые люди хотят узнать о своих физических расстройствах в гораздо более молодом возрасте, чем тогда, когда обычно предлагается генетическое консультирование (Szybowska M, Hewson S, Antle BJ, Babul-Hirji R, 2007; Pichini A, Shuman C, Sappleton K, et al., 2016). Поскольку большинство исследований было сосредоточено на состоянии физического здоровья или на взрослых с психическими расстройствами, эффективность психиатрического генетического консультирования в младших возрастных группах все еще неясна. Кроме того, требования к общению могут различаться в зависимости от конкретной стадии развития в детском и подростковом возрасте или даже от испытываемых психиатрических проблем. Недавнее качественное исследование изучило мнения десяти родителей детей с генетическим заболеванием синдром делеции 22q11.2 и подчеркнуло, что возраст развития ребенка и, следовательно, способность воспринимать сложную информацию повлияли на то, когда они решили начать обсуждение причины расстройства (Cook CB, Slomp C, Austin J, 2022). Аналогичные виды исследований необходимы для установления оптимального возрастного периода в детском и/или подростковом возрасте, в течение которого психиатрическое генетическое консультирование наиболее эффективно при ряде расстройств.

Учитывая сложную природу психических расстройств, генетические консультанты признают, что детям и подросткам требуются специальные инструменты и методики для адекватного восприятия информации об этиологии и лечении их состояния. Например, может оказаться полезной адаптация формулировок медицинской терминологии или использование метафор и наглядных пособий (Duncan RE, Young M-A, 2013). Традиционные стили общения, используемые со взрослыми, могут быть недоступны непосредственному пониманию подростками (Semaka A, Austin J, 2019). В настоящее время необходимо провести исследования, чтобы выяснить, является ли этот инструмент (и другие) столь же успешным у молодых людей.

Таким образом, психиатрическое генетическое консультирование обладает большим потенциалом для оказания помощи детям и подросткам, страдающим психическими расстройствами, а также их родителям/лицам, осуществляющим уход. Несмотря на то, что дети и подростки хотят лучше понять причину своих расстройств, пока было проведено мало эмпирических исследований по обсуждению генетической информации в этой отдельной группе пациентов. Поэтому исследование того, как наилучшим образом бороться со стигматизацией психических расстройств и предоставлять генетическую информацию детям и подросткам, должно стать приоритетным направлением для научно обоснованной практики в детской и подростковой психиатрии (Mundy J, Davies HL, Radu M, et al., 2023).

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Полигенное наследование – это неменделевская форма наследования, при которой риск возникновения признака, расстройства или болезни является результатом совместного вклада вариантов из нескольких генов. Большинство хронических заболеваний и сложных расстройств являются многофакторными и связаны с полигенной наследственностью и влиянием окружающей среды. Полногеномные ассоциативные исследования (от англ. genome-wide association studies, GWAS) оценивают связь определенных локусов с различными сложными расстройствами, такими как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, новообразования, психические расстройства или индивидуальные особенности, такие как рост и кровяное давление (Buniello A, MacArthur JAL, Cerezo M, et al., 2019). Общие однонуклеотидные полиморфизмы (от англ. single-nucleotide polymorphisms, SNP) – это изменения в ДНК, которые используются для картирования в исследованиях типа GWAS.

Скоринг полигенного риска (или “оценка” полигенного риска, от англ. polygenic risk score, PRS) метод оценки общей генетической предрасположенности индивида к фенотипу, рассчитанная как сумма всех аллелей риска, взвешенных по их размерам эффекта (долям риска каждого полиморфизма), которые были получены в результате GWAS определённого фенотипа (Choi SW, Mak TS, O’Reilly PF, 2020). Алгоритмы PRS были разработаны и валидированы для многочисленных клинических состояний (Lambert SA, Gil L, Jupp S, et al., 2021). Кроме того, разрабатываются алгоритмы, учитывающие как генетические, так и негенетические факторы (например, возраст, пол, образ жизни и семейный отягощённый анамнез), которые интегрируются в модели PRS.

Несмотря на то, что PRS быстро внедряется в здравоохранение, в настоящее время отсутствуют клинические рекомендации по использованию этой технологии. PRS оценивает вероятность и непосредственно не вычисляет абсолютный риск развития расстройства. Например, наличие специфического патогенного варианта BRCA1 у индивидуума связано с абсолютным риском развития рака молочной железы от 60% до 80%. Напротив, PRS обеспечивает относительный риск развития заболевания и должен использоваться в качестве дополнительного инструмента для определения вероятности развития конкретного расстройства. Необходимы проспективные исследования, чтобы определить, приводит ли результат PRS в сочетании с конкретной профилактической мерой к улучшению клинических исходов.

В опубликованных рекомендациях (ispg.net/genetic-testing-statement/) рабочей группы по генетическому тестированию Международного общества по психиатрической генетики (от англ. International Society of Psychiatric Genetics, ISPG) указано, что одних только распространенных генетических вариантов недостаточно, чтобы вызвать такие психические расстройства, как депрессия, БАР, зависимость от психоактивных веществ или шизофрения. Генотипы из большого числа распространенных вариантов могут быть объединены для получения общей оценки генетического риска, которая позволяет идентифицировать лиц с более высоким или более низким риском, но в настоящее время неясно, имеет ли это клиническое значение.

В рекомендациях ISPG также указано, что появляется все больше доказательств того, что редкие патогенные варианты с большим влиянием на функцию мозга играют причинную роль у значительного меньшинства людей с психическими расстройствами, но могут быть основной причиной заболевания в некоторых семьях. Выявление известных патогенных вариантов может помочь диагностировать редкие состояния, которые имеют важные медицинские и психиатрические последствия для отдельных пациентов, и может помочь в семейном консультировании. Тестирование CNV также может оказаться полезным для лиц, обращающихся за консультацией по вопросам семейного риска. Хотя рабочая группа по генетическому тестированию ISPG не пришла к единому мнению относительно широкого использования тестирования CNV при расстройствах, развивающихся у взрослых, большинство согласилось с тем, что такие тесты могут иметь ценность в случаях, которые проявляются нетипично или в контексте умственной отсталости, РАС или определенных медицинских синдромов.

ISPG рекомендуется, чтобы диагностическое или геномное генетическое тестирование включало консультацию специалиста, обладающего опытом в области психического здоровья и интерпретации генетических тестов.

Консультация медицинского генетика рекомендуется в случае выявления признанного генетического расстройства или если результаты имеют репродуктивные или другие широкие последствия для здоровья. Однако при проведении геномного тестирования необходимо четко и открыто информировать о возможности случайных (вторичных) находок. Процедуры работы с такими результатами должны быть четко изложены и заранее согласованы с пациентом или участником исследования. Следует уважать автономию компетентных лиц в отношении предпочтений по информированию о случайных результатах.

Консультируя людей по поводу генетического риска их потомства, необходимо учитывать как более распространенный, но менее патогенный риск SNP, так и менее распространенный, но более патогенный риск CNV. Однако ни один генетический вариант не ассоциируется с заболеванием каждый раз, когда оно появляется, и поэтому прогнозирование риска обязательно включает статистические вероятности (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N, 2013). Для ассоциированных SNP в исследованиях GWAS БАР или шизофрении фактический риск заболевания у лиц, имеющих аллели риска, невелик и составляет от 1,01% до 1,10%, по сравнению с популяционным риском в 1% (см. Таблицу 3). Это не является существенной разницей в риске для человека, получающего генетическое консультирование.

Однако, если есть основания полагать, что речь идет о CNV, то расчет риска изменяется (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N,. 2013). У лиц, у которых впервые выявлен CNV, риск развития БАР и шизофрении составляет 4,3% и 6,1% соответственно, что значительно превышает риски SNP, хотя и остается умеренным (см. таблицу 2). Для редких CNV, связанных с этими расстройствами, риск заболевания выше (см. таблица 1), варьируя до 82% риска развития для БАР, шизофрении или РАС у человека с делецией 22q11. В совокупности новые CNV не являются редкими событиями. Если результаты дополнительных исследований БАР и шизофрении повторят заявленные результаты, можно ожидать, что генотипирование пациентов и родственников станет стандартной процедурой консультирования. Скрининг на CNV уже стал стандартной процедурой при РАС, где данные о новых и редких CNV сопоставимы с данными о БАР и шизофрении (Manning M, Hudgins L, 2010).

В проблемной статье Gershon E.S. и соавт. (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N, 2013) приведён пример с семьей, в которой есть пациент с БАР без другого известного родственника с этим расстройством. Его или ее родные братья и сёстры могут быть обеспокоены своим собственным риском заболевания и риском для их потомства. Если пациент с БАР имеет мутацию CNV de novo, риск для братьев и сестер, у которых нет этой мутации CNV, не будет заметно отличаться от популяционного риска, поскольку 79% атрибутивного риска пациента обусловлено его CNV (как показано в Таблице 2). В этом случае риск заболевания у родственников, основанный на их генотипах, сопоставим с популяционным риском (1%), а не с обычным риском у сибсов (который составляет 6% для биполярного расстройства (Gershon ES, Hamovit J, Guroff JJ, et al., 1982).

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Несмотря на многообразные сложности, психиатрия продолжает освоение современной фармакогенетики. Крупные медицинские центры систематически применяют фармакогенетику в своей работе, возможности фармакогенетического тестирования расширяются, а сама идея тестирования воспринимается врачами и пациентами со все большей благосклонностью. Существенной проблемой по-прежнему остается отсутствие стандартизации генетических тестов (Caudle KE, Keeling NJ, Klein TE, et al., 2018). Стандартизация необходима для ускорения внедрения фармакогенетики и является фундаментальным компонентом лабораторной медицины.

Согласно рекомендациям ISPG, фармакогенетическое тестирование следует рассматривать как инструмент поддержки принятия решений, помогающий вдумчивому осуществлению надлежащего клинического лечения. Рекомендуется проводить тестирование на HLA-A и HLA-B перед применением карбамазепина и окскарбазепина, в соответствии с рекомендациями регулирующих органов и экспертных групп. Данные в поддержку широкого использования других фармакогенетических тестов в настоящее время все еще неубедительны, но когда результаты фармакогенетического тестирования уже доступны, врачам рекомендуется учитывать эту информацию при выборе лекарств и принятии решений о дозировке. Генетическая информация для CYP2C19 и CYP2D6, вероятно, будет наиболее полезна для людей, которые испытали неадекватный ответ или неблагоприятную реакцию на предыдущий антидепрессант или антипсихотик.

На основе информации о взаимодействии генов и 91 психотропного препарата Bousman C. и соавт. составлена минимальная стандартная панель тестирования для использования в психиатрии (Bousman C, Maruf AA, Müller DJ, 2019). В числе изученных препаратов 23 антидепрессанта, 23 антипсихотика, 17 анксиолитиков/снотворных, 14 противосудорожных средств, 7 лекарств от синдрома дефицита внимания и гиперактивности, 7 лекарств, используемых при лечении зависимости.

Данные о взаимодействии генов и лекарств были взяты из семи доступных фармакогенетических баз, в числе которых PharmGKB, инструкции по применению FDA, клинические рекомендации Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) и др. Было выявлено в общей сложности 448 уникальных взаимодействий между генами и лекарствами, имеющих отношение к психиатрии (Bousman C, Maruf AA, Müller DJ, 2019). Большинство (59 %) из этих взаимодействий включали два фермента цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP2C19) и антидепрессивные препараты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Также был отмечен ряд подтвержденных взаимодействий между двумя генами антигена лейкоцитов человека (HLA-A и HLA-B) и противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин). Доказанные взаимодействия генов CYP2C9 и POLG ограничены фенитоином и вальпроевой кислотой соответственно.

Предлагаемая панель, с помощью которой врачи могут получить нужные фармакогенетические данные, включает 16 вариантов аллелей в пяти генах: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, а также HLA-A и HLA-B.

CYP2C9 имеет более 60 известных вариантов аллелей и участвует в метаболизме ряда часто используемых лекарств (например, целекоксиба, варфарина). CYP2C9 активно участвует только в метаболизме только одного из исследованных 91 психотропных препаратов – фенитоина. Рекомендуется снижение дозы фенитоина на 25 % для пациентов, несущих один аллель с пониженной функцией (*2, *3), и снижение дозы на 50 % для лиц, несущих два из этих аллелей. минимальная панель CYP2C9 включает тестирование на оба варианта аллелей. Результаты должны интерпретироваться с учетом данных о частоте этих аллелей в определенных этнических группах.
CYP2C19 очень важен для метаболизма СИОЗС, а именно циталопрама, эсциталопрама и сертралина, а также нескольких ТЦА (например, амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина и тримипрамина). Индивидуумам, несущим два нефункциональных аллеля (т. е. *2, *3, *4, *4B, *5, *6, *7, *8, *22, *24, *35), потребуется снижение рекомендуемой начальной дозы этих антидепрессантов на 50 %. Люди с одним нормальным и одним повышенно функциональным аллелем (т. е. *1/*17) или двумя аллелями с повышенной функцией (т. е. *17/*17), вероятно, будут неадекватно отвечать на лечение, им может принести пользу альтернативный антидепрессант, который не метаболизируется CYP2C19. Минимальная панель включает в себя два нефункциональных (*2, *3) и один повышенно функциональный аллель (*17) CYP2C19.
CYP2D6 участвует в метаболизме 20-30 % лекарств, включая все ТЦА, большинство СИОЗС и около половины всех нейролептиков. CYP2D6, возможно, является одним из наиболее сложных генов, связанных с метаболизмом лекарств. Эта сложность обусловливает высокий уровень гетерогенности вариантов аллелей, включенных в коммерческие тесты CYP2D6. Минимальный набор аллелей CYP2D6 включает четыре аллеля без функции (*3, *4, *5, *6), три аллеля с пониженной функцией (*10, *17, *41) и два аллеля с повышенной функцией (*1xN, *2xN).
Два аллеля HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02 сильно связаны с кожными реакциями после применения ароматических противосудорожных средств (например, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина). Степень тяжести этих реакций побудила Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Министерство здравоохранения Канады рекомендовать тестирование HLA-B*15:02 перед назначением этих лекарств, особенно лицам китайского и Юго-Восточного азиатского происхождения, которые чаще являются носителями этого аллеля. Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики рекомендует тестировать HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02 при назначении карбамазепина, окскарбазепина и фенитоина. Для всех трех лекарств CPIC рекомендует использовать альтернативный препарат, если тест подтверждает присутствие аллеля HLA-A*31:01 (карбамазепин) или HLA-B*15:02 (карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин). Минимальная панель включает в себя HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02.

Предлагаемую панель следует рассматривать как минимальный стандарт, на основе которого врачи, планирующие использовать эти тесты в своей практике, могут сделать выбор из множества фармакогенетических тестов. Панели, охватывающие более широкий набор генов и аллелей, предпочтительны, поскольку их применение позволяет максимально использовать генетическую информацию и снизить потребность в повторных тестированиях генов/аллелей, имеющих отношение к психиатрическому лечению. Кроме того, предлагаемая группа тестов составлена без учета взаимодействия между генами и требует регулярного обновления (Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики публикует обновленные рекомендации для большинства пар ген-лекарство примерно каждые 3 года) по мере роста базы данных (Bousman C, Maruf AA, Müller DJ, 2019).

Не существует единого мнения о том, кому и на каком этапе оказания медицинской помощи следует проводить фармакогенетическое тестирование, хотя, вероятно, оно будет наиболее актуальным для пациентов, которые не смогли получить пользу по крайней мере от одного лекарства и/или страдают от сильных побочных эффектов. Таким образом, фармакогенетическое тестирование следует рассматривать как вспомогательный инструмент для более точного выбора лекарства и дозы. Результаты тестирования следует рассматривать вместе с другими данными: пол пациента, возраст, сопутствующие заболевания, питание, курение, другие принимаемые лекарства и т. д.

ЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ СЕМЕЙНОГО И ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ

Получение и интерпретация генетических данных сопряжены с психологическими проблемами. Пациенты могут счесть знание о генетическом заболевании в их семье либо освобождающим, либо обременительным. Это может повлиять на самоощущение, так как чувство вины, стыда, страха и стигмы часто связаны с объяснениями людям причин их болезни (Inglis A, Morris E, Austin J, 2017). До сих пор существует множество заблуждений относительно генетических факторов медицинских заболеваний. Пациенты могут быть обеспокоены тем, что “Если это генетическое заболевание, то оно будет у моих детей” или “Если это генетическое заболевание, то оно не поддается лечению”. Может возникнуть обоснованное беспокойство по поводу дискриминации на основе генетической информации. С учетом новых данных о потенциальных факторах риска, которые могут быть выявлены путем тестирования, необходимо предвидеть, как может повлиять консультирование.

Несколько с более долгосрочной точки зрения можно ожидать, что стоимость секвенирования всего генома будет продолжать быстро уменьшаться, что приведёт к открытию многих более редких вариантов, тесно связанных с психическими расстройствами, и сделает решение новых этических проблем важным для большего числа людей. Именно поэтому в ходе семейного и генетического консультирования могут возникнуть новые этические проблемы, которые потенциально могут касаться следующих тем:

Аборт и предимплантационный отбор эмбрионов на основе вероятности психического расстройства;
Вопросы права членов семьи на генетическую информацию о других родственниках, а также стигму и конфликты в семьях по поводу “виновников” развития психических расстройств;
Стигма, вызванная генетической информацией о носительстве вариантов, ассоциированных с высоким риском развития психических расстройств;
Популяционный генетический скрининг и притеснение людей из группы риска на основе генотипа;
Роль генетических тестов в поиске партнёра для брака.

Сегодня нет ничего необычного в том, что искушенная в медицине пара, планирующая или ожидающая ребенка, рассматривает возможность проведения GWAS у себя и на геноме плода или эмбриона (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N, 2013). Если бы в популяции проводился обычный пренатальный скрининг генома, то лица, обращающиеся за консультацией по поводу результатов, захотели бы знать, что это означает для их ребенка. Прерывание беременности при расстройстве, которое было бы очевидным и опасным для ребёнка при рождении, является спорным вопросом, но в отношении заболеваний с более поздним манифестом и болезней с переменной пенетрантностью он практически не рассматривался в ходе общественных дебатов. Трудно представить себе утилитарный расчет рисков и выгод, который можно было бы разработать для обоснования этой дискуссии или для информирования семьи, столкнувшейся с этим вопросом (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N, 2013). Ещё труднее прогнозировать потери для человеческих наук и культуры, которые могли бы возникнуть, если бы высокая вероятность психических расстройств обычно принималась в качестве основания для прерывания беременности.

Тем не менее, если аборт является личным решением, а не навязанным обществом или политикой, найдутся люди, для которых ужас перед определенными заболеваниями или чертами характера, или хронической инвалидностью, оправдает аборт или решение не имплантировать определенные эмбрионы. В статье Gershon E.S. и соавт. приводился ещё один пример из реальной клинической практики (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N, 2013). К одному из авторов обратилась женщина, которой 50 годами ранее один из основателей психиатрической генетики, Франц Каллман, сообщил, что эмпирический риск развития шизофрении у детей здорового брата/сестры пациента с шизофренией составлял 3%. Однако впоследствии у нее родилось трое детей, у всех из которых развилась шизофрения. Ее комментарий состоял в том, что если бы она знала тогда то, что знает сейчас, у нее никогда не было бы детей.

Давайте представим, что тот же вопрос возникает и сегодня. Если женщина обратилась за консультацией по поводу риска развития шизофрении до того, как у нее появились дети, GWAS может предложить ей, ее супругу, ее родственнику, страдающему шизофренией, и их родителям скрининг всего генома. Если бы GWAS не раскрывал информацию, эмпирические оценки риска были бы такими же, какими они были 50 лет назад, но женщину предупредили бы, что теперь мы знаем, что также существуют генетические предрасположенности высокого риска и что не все из них могут быть выявлены на данный момент. Давайте далее представим, что результаты GWAS показали, что у родного брата редкий CNV с высокой пенетрантностью и риском развития шизофрении и других расстройств, и что женщина является носителем того же CNV. Ее будущие дети, у которых был бы CNV, также подвергались бы высокому риску. Риски и варианты выбора, которые у них теперь есть, можно было бы разъяснить ей и ее предполагаемому родственнику. Репродуктивный выбор, который пара сделает в ответ, будет зависеть от их личных этических ориентаций и их реакции на семейную историю и результаты тестов. Основой для их решений послужил бы целый ряд доступных сегодня репродуктивных технологий, которые были недоступны в прошлом. Например, предимплантационный скрининг эмбрионов мог бы избежать риска наличия CNV. С другой стороны, если бы результаты теста показали, что у ее больного брата был редкий CNV, а у нее его не было, то сама женщина не столкнулась бы с повышенным риском шизофрении у своих детей (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N, 2013).

Ещё одной проблемой психиатрического генетического консультирования является конфиденциальность данных. Утверждалось, что члены семьи, которые могут подвергаться риску заболевания или сталкиваются с бременем ухода за родственником, имеющим риск, имеют право на результаты генетического теста другого члена, и это является основанием для нарушения конфиденциальности (Doukas DJ, Berg JW, 2001). Суть проблемы заключается в том, что внутри семей могут возникать конфликты из-за результатов генетических тестов родственников, что может привести к негативному влиянию на самооценку и изменению статуса, имиджа и предполагаемого бремени в семье (Doukas DJ, Berg JW, 2001). Конфиденциальность факта проведения теста не является решением этического вопроса о том, имеют ли право родственники вмешиваться в тестирование или право знать результаты теста. Таким образом, возникает несколько этических вопросов: имеют ли право родственники знать о рисках, которые они могут иметь, и обязан ли врач предупредить членов семьи об их рисках?

Что касается известных заболеваний, этих внутрисемейных противоречий можно было бы в значительной степени избежать, если бы проводился массовый скрининг населения, а не скрининг семей пострадавших лиц. Однако для «частных мутаций», которые существуют только в одной семье, скрининг населения может никогда не стать применимым (Fulda KG, Lykens K, 2006). Более того, внутрисемейные конфликты не требуют рациональной основы. Может произойти обвинение родственника или члена семьи в болезни или в раскрытии информации о болезни. В случае CNV и других редких событий с высоким атрибутивным риском у подверженных лиц, как, например, в условиях с доминирующим наследованием, существует также вероятность конфликта, основанного на правильном статистическом понимании фактических или потенциальных результатов генетического теста, когда имеются сильные эмоциональные последствия (Grosse SD, Rogowski WH, Ross LF, et al., 2010).

Хотя может показаться абсурдным учитывать генотипы предполагаемого супруга при принятии решения о браке, семейная история как суррогат генетических тестов является важным фактором выбора брака в современных культурах с договорными браками. Многие общины по всему миру практикуют бракосочетания, в том числе такие страны, как Индия и Пакистан, а также ультраортодоксальные евреи. Стоит отметить, что в этих сообществах имеет место быть сильная стигма психических расстройств в семье (Gershon ES, Alliey-Rodriguez N, 2013).

Таким образом, необходим новый общественный консенсус в отношении изучения семьи в исследовательских и диагностических целях. Одна из возможностей заключается в применении описанного выше принципа приоритета конфиденциальности результатов внутри семьи из-за интересов лиц, которые могут подвергаться риску. Это переопределение может быть применено для того, чтобы позволить клиническим генетикам, изучающим заболевание в семье, иметь доступ к идентифицирующей информации о родственниках, предоставленной сотрудничающим членом семьи, и связываться с этими родственниками. В качестве альтернативы могут быть созданы лицензированные организации, которые уполномочены проводить семейный скрининг на все медицинские заболевания и которые не сообщают каждому контактировавшему с ними лицу, какое заболевание они изучают и какой родственник болен, тем самым в значительной степени сохраняя конфиденциальность.

КЛЮЧЕВЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Семейное и генетическое консультирование пациентов с психическими расстройствами и их семей ввиду высокой актуальности могут проводить не только медицинские генетики, но и врачи-психиатры с опытом в данной теме и знанием основных рекомендаций Европейской психиатрической ассоциации (Carpiniello B, Wasserman D, 2020) и ISPG (ispg.net/genetic-testing-statement/).

Основными целями семейного и генетического консультирования в психиатрии являются: устранение неправильного представления о причинах болезни, устранение генетического и/или внешнесредового детерминизма, уменьшение стыда и/или вины, изменение подхода к лечению и обеспечение возможности принятия более обоснованных планов относительно важных жизненных решений, таких как рождение детей. На данном этапе развития формальный генетический тест не требуется для проведения такого консультирования и достижения его целей.

При проведении семейного консультирования некорректно экстраполировать количественные данные риска развития психических расстройств, полученных в эпидемиологических, семейных и близнецовых исследованиях, на персональный риск развития психических расстройств у кровных родственников пациента. Рекомендуется указать на то, что отягощённый семейный анамнез по психическим расстройствам не является отражением только генетического влияния и расценивается лишь как один из факторов риска, который на текущий момент проблематично оценить персонально для каждого человека. Необходимо ориентироваться только на обновленную информацию из области психиатрической генетики с указанием на то, что современные генетические знания все еще неполны.

Рекомендуется проводить семейное консультирование с детьми и подростками с установленными диагнозами психических расстройств в сопровождении их семьей для предотвращения неправильных представлений о причинах психического расстройства и борьбы со стигматизирующими убеждениями, связанными с личной или семейной историей проблем с психическим здоровьем. Детям и подросткам могут потребоваться специальные инструменты и методики для адекватного восприятия информации об этиологии и лечении их состояния (например, использование метафор и наглядных пособий).

Оценка общей генетической предрасположенности к психическим расстройствам (например, методом PRS) в настоящее время не имеет клинического значения, несмотря на то, что современные технологии позволяют идентифицировать лиц с более высоким или более низким риском.

Редкие патогенные варианты с большим влиянием на функцию мозга (например, CNV) играют причинную роль у значительного меньшинства людей с психическими расстройствами, но могут быть основной причиной заболевания в некоторых семьях. Несмотря на то, что единого мнения до сих пор нет, большинство специалистов соглашаются с тем, что такие генетические методы, как секвенирование экзома или всего генома, могут иметь ценность в случаях, которые проявляются нетипично, или в контексте умственной отсталости и РАС.

Рекомендуется четко и открыто информировать о возможности случайных (вторичных) находок при проведении геномного тестирования. Процедуры работы с результатами генетических тестов должны быть четко изложены и заранее согласованы с пациентом или участником исследования. Следует уважать автономию лиц в отношении предпочтений по информированию о случайных результатах.

Рекомендуется заранее обговорить с пациентом возможность обмена генетической информацией с членами семьи и получить явное согласие на раскрытие данной информации. Следует помнить, что раскрытие результатов может вызвать негативные эффекты у пациентов и других членов семьи. Необходимо быть готовыми предложить психотерапевтическую поддержку в рамках процесса консультирования.

Генетическое консультирование по вопросам планирования семьи и абортов должно включать всю информацию, необходимую для оказания помощи пациентам в принятии решения. При наличии результатов генетических тестов необходимо учитывать как более распространенный, но менее патогенный риск SNP, так и менее распространенный, но более патогенный риск CNV. Однако ни один генетический вариант не ассоциируется с заболеванием каждый раз, когда оно появляется, и поэтому прогнозирование риска обязательно включает статистические вероятности.

Данные в поддержку широкого использования других фармакогенетических тестов в настоящее время все еще не убедительны, но когда результаты фармакогенетического тестирования уже доступны, врачам рекомендуется учитывать эту информацию при выборе лекарств и принятии решений о дозировке. Генетическая информация для 16 вариантов аллелей в пяти генах (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, а также HLA-A и HLA-B), вероятно, будет наиболее полезна для людей, которые испытали неадекватный ответ или неблагоприятную реакцию на предыдущий антидепрессант или антипсихотик. Отдельно рекомендуется проводить тестирование на HLA-A и HLA-B перед применением карбамазепина и окскарбазепина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, по мере развития новых методов оценки риска психических расстройств, в большей степени из-за растущей доступности методов секвенирования генома нового поколения, обсуждаемые здесь принципы останутся в силе, но запросы на консультирование могут стать гораздо более распространенными, а этические вопросы могут стать более важными для публичных дебатов. Официальное знакомство с семейным и генетическим тестированием в психиатрии и работой с пациентами и семьями, имеющими дело с психическими расстройствами, стало бы отличным опытом обучения для ординаторов психиатрических клиник и практикующих врачей.

Источник: Касьянов Е. Д., Рукавишников Г. В., Ганзенко М. А., Мазо Г. Э. Генетическое и семейное консультирование лиц с психическими расстройствами // Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы: Сборник методических рекомендаций. Том Выпуск 6. – Санкт-Петербург : Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2023. – С. 60-80.

Ссылка на сборник и список литературы