Расстройства биполярного спектра (РБС) – циклотимия, а также биполярное аффективное расстройство (БАР) I и II типа – полигенные заболевания мультифакториальной природы, на развитие которых влияют как генетические факторы, так и факторы внешней среды. РБС проявляются нарушением настроения, мышления и поведения, которые характеризуются биполярными фазами – повторяющимися эпизодами депрессии и мании при БАР I типа или гипомании при БАР II типа, однако также нередко наблюдаются и смешанные эпизоды. РБС традиционно классифицируются либо как часть спектра психозов, либо как расстройства настроения (аффективные расстройства). Распространенность в течение жизни составляет около 2,1% и не различается между мужчинами (2,2%) и женщинами (2,0%).
По данным близнецовых исследований наследуемость БАР составляет до 85%, что говорит о высоком генетическом влиянии на риск развития данного расстройства и его прогноз. Вместе с тем, надо учитывать и факторы окружающей среды, которые также влияют на манифест и течение БАР. Примерами таких факторов могут быть перинатальные факторы риска, такие как: кесарево сечение, гриппозная инфекция у матери, курение матери во время беременности и поздний возраст отца. Важное значение имеют психотравмирующие события в детском возрасте, а также употребление в подростковом возрасте психоактивных веществ (ПАВ), например, каннабиса или других наркотиков, что может привести к раннему началу БАР и более тяжелому течению. Кроме того, различные соматические (эндокринологические, иммунные или сосудистые) заболевания могут спровоцировать манифест БАР, так же, как и применение лекарственных препаратов (антидепрессантов, кортикостероидов, андрогенов, изониазида и хлорохина) и электросудорожной терапии.
Семейные исследования пытаются ответить на вопрос – имеют ли расстройства тенденцию агрегироваться (накапливаться) в семьях? В рамках семейного дизайна, как правило, сравнивается частота встречаемости расстройства среди родственников первой степени поражённого пробанда с частотой встречаемости заболевания среди родственников незатронутых пробандов и в общей популяции. Более высокая частота расстройства среди родственников поражённых пробандов указывает на то, что расстройство может иметь семейный характер. Однако это не обязательно означает, что только гены вовлечены в этиологию и патогенез данного расстройства, т.к. оно может возникать в семьях из-за общих внешнесредовых факторов (например, чрезмерный стресс, проживание в экологически неблагоприятном районе и др.).
Согласно семейным исследованиям, родственники первой степени пораженных лиц имеют многократно повышенный риск БАР. E.S. Gershon et al. сообщили о 19-кратном увеличении риска развития БАР и 12.4-кратном увеличении риска развития рекуррентного депрессивного расстройства (РДР). Близнецовые исследования (и в меньшей степени, исследования с усыновлененными детьми) также предоставили доказательства того, что гены вносят значительный вклад в семейную передачу данного расстройства. Причём БАР, манифестирующие в раннем детстве, по-видимому связано с повышенным семейным риском.
Как упоминалось ранее, хотя наличие кровных родственников с одним и тем же расстройством в семье подтверждает генетическое влияние на его развитие, семейные исследования, в отличии от близнецовых, не позволяют более точно количественно оценить вклад генетических факторов и отделить их эффекты от возможных влияний среды или смешанных эффектов. Близнецовые исследования, сравнивающие группы моно- и дизиготных пар близнецов могут помочь проанализировать генетический и внешнесредовой вклад. В близнецовых исследованиях, как правило, сравниваются показатели конкордантности (согласованности) расстройства между монозиготными (МЗ) близнецами (генетически идентичны) и дизиготными (ДЗ) близнецами (имеют половину общих генов).
Предполагая, что общие влияния окружающей среды на МЗ близнецов не отличаются от влияния окружающей среды на ДЗ близнецов (допущение равных условий), значительно более высокие уровни конкордантности у МЗ близнецов отражают собственно генетическое влияние. Тем не менее, уровень согласованности у МЗ близнецов, который составляет менее 100%, означает, что факторы окружающей среды всё-таки влияют на проявление генетического влияния – фенотип заболевания. Исследования близнецов также могут быть использованы для оценки вклада генетических факторов и факторов окружающей среды в дисперсию подверженности расстройству. При этом стоит понимать, что наследуемость демонстрирует силу генетических влияний для популяции, но не для отдельного человека, и оценки наследуемости могут изменяться в зависимости от изучаемой популяции.
Несмотря на различия в методах оценки и диагностики, близнецовые исследования БАР в целом соответствуют друг другу в наблюдении большей согласованности между МЗ близнецами, чем ДЗ близнецами. Это дает убедительные доказательства гипотезы о том, что БАР имеет генетическую природу. Так, результаты исследований продемонстрировали, что оценки наследуемости БАР находятся в диапазоне 60–85%, и имеется мало доказательств того, что общая семейная среда играет значительную роль. Тем не менее, оценки наследуемости составляют менее 100%, что свидетельствует о влиянии факторов окружающей среды
В целом имеющиеся семейные исследования подтверждают выводы о том, что: 1) родственники пробандов с БАР имеют повышенный риск как БАР, так и РДР; 2) родственники пробандов с РДР подвержены повышенному риску РДР, но вероятно не имеют существенно повышенного риска БАР; 3) имеет место перекрытие между БАР с другими расстройствами, в особенности – расстройствами шизофренического спектра (В нескольких исследованиях риск БАР среди родственников пробандов с ШАР был сопоставим или выше, чем риск среди пробандов с БАР. С другой стороны, у родственников пробандов с БАР не было обнаружено значительно повышенного риска ШАР).
Также возможно, что повышенный риск РДР среди родственников пробандов с БАР может быть переоценен, если некоторые родственники с униполярной депрессией на самом деле являются латентными случаями БАР.
У лиц с отягощенным анамнезом по БАР отмечается более ранний манифест (в 15 раз чаще, чем у лиц без семейной истории БАР), более частое наличие сопутствующей психопатологии (панического расстройства, психоза, болезней зависимости от ПАВ и суицида), а также более тяжелое течение основного заболевания и более высокий риск госпитализации. Кроме того, у лиц с семейной историей БАР более высок риск развития БАР с быстрыми циклами – самого неблагоприятного подтипа данного расстройства.
Рядом авторов предполагается, что уровень и характеристики терапевтического ответа на нормотимические препараты, в частности литий, может послужить маркером для выявления семейных подтипов БАР. Исследования, изучающие взаимосвязь между семейной отягощенностью при БАР и реакцией на литий, дали смешанные результаты, но некоторые из них обнаружили лучший ответ среди пациентов с отягощенным семейным анамнезом, в то время как другие не обнаружили существенной или даже обратной зависимости.
Современные молекулярно-генетические исследования достигли определённых успехов в изучении природы БАР. В большей степени это связано с использованием метода полногеномного поиска ассоциаций (англ. genome-wide association studies, GWAS). Так, исследования с использованием GWAS, в отличии от работ, сосредоточенных на генах-кандидатах, рассматривали большое количество общих вариантов (однонуклеотидных полиморфизмов) по всему геному, что увеличивало шансы выявления генетических ассоциаций с БАР. К настоящему времени значительные генетические ассоциации по результатам GWAS были обнаружены в 19 хромосомных локусах, многие из которых были воспроизведены в других исследованиях. Ассоциированные с БАР гены определяют работу кальциевых каналов, клеточных циклов деления, формирования цитоскелета, а также различных эпигенетических процессов, нейрональной дифференцировки, выстраивании нейрональных связей, регуляции роста нейронов, работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и т.д. Несколько генов, включая TRANK1, CACNA1C, ANK3, ITIH3-ITIH4, ZNF804A и NCAN, были также ассоциированы и с шизофренией.
В дополнение к распространенным генетическим полиморфизмам типа ОНП (однонулеотидные замены, Single nucleotide polymorphism, SNP), обнаруженным в GWAS, редкие генетические варианты также могут иметь значение для развития РБС, если они имеют высокую пенетрантность (показатель фенотипического проявления аллеля в популяции) и, следовательно, могут быть связаны с повышенным риском развития данного расстройства. Редкие варианты классифицируются в соответствии с их геномным размером на однонуклеотидные варианты, небольшие вставки и делеции и варианты с большим количеством копий, в том числе копий генов или их участков (Copy number variation, CNV; делеции или дупликации больших последовательностей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) размером от 1 тыс. до нескольких млн. пар оснований). Так, некоторые исследования показали накопление редких CNV у пациентов с БАР, особенно у пациентов с ранним началом заболевания (от 5 до 18 лет). Вместе с тем, эти результаты не всегда воспроизводились в других исследованиях. Последний мета-анализ по данной теме показал связь между тремя CNV и БАР (дупликации в 1q21.1 и 16p11.2 и делеции в 3q29), все эти варианты ранее показали ассоциацию с шизофренией.
Однако, несмотря на полученные данные, в настоящее время генетические варианты, связанные с РБС, не могут использоваться для прогнозирования индивидуального риска заболевания, его клинического течения или эффективности медикаментозного лечения. Так кумулятивное воздействие общих аллелей с небольшими эффектами объясняет только около 25–38% фенотипической дисперсии для БАР. Кроме того, полигенная природа данных расстройств, а также их гетерогенный фенотип и, как следствие, трудности в формировании действительно клинически (фенотипически) гомогенных выборок для генетических исследований делают маловероятным, что в будущем будет возможно такое прогнозирование. Считается, что такие исследования не позволяют обнаружить большую часть каузальных вариантов, не достигающих статистической значимости либо из-за небольших размеров эффекта, либо из-за незначительной частоты аллелей.
Новым решением может быть комплексный подход с использованием семейного дизайна и методов секвенирования нового поколения. Исследованиям с подобной методологией удалось выявить новые генетические варианты, ассоциированные с БАР, которые участвуют в развитии коры головного мозга, циркадных ритмах и процессах нейротрансмиссии глутамата.
Семейный дизайн (family-based design) является одним из самых популярных в области медицинских генетических исследований и имеет множество уникальных возможностей для изучения риска развития того или иного заболевания. С его помощью возможно снизить генетическую гетерогенность, а изучение семейных рисков может быть очень информативным для прогнозирования риска заболевания человека на основе полигенных и общих внешнесредовых компонентов генетического риска. Семейный дизайн обеспечивает максимальную вероятность обнаружения специфических генетических маркеров, связанных не только с фенотипом, но и потенциальными семейными формами БАР. Однако, несмотря на эти сильные стороны, семейный дизайн редко используется в текущих клинических и фундаментальных исследованиях психических расстройств по причине трудоемкости сбора данных и трудностей в мотивации пациентов и их родственников к участию в таких исследованиях.
Очевидно, что с учетом всех достижений классических исследований с семейным дизайном и выдающихся возможностей современных генетических технологий, в частности, полноэкзомного секвенирования нового поколения, наиболее оптимальным подходом может быть комплексный дизайн подобных исследований. Каждый из методов, взятый отдельно, не может дать ожидаемого результата, но корректное сочетание этих методов обеспечивает хорошие шансы уже на этапе планирования исследования. Семейный дизайн обеспечивает максимальную вероятность обнаружения специфических генетических маркеров, связанных не только с нозологическим фенотипом (диагноз), но и потенциальными семейными и наследственными формами заболевания, а современные генетические технологии дают возможность реализации такой вероятности – выявления достоверных и воспроизводимых результатов.
Автор: Касьянов Е.Д.
Источник: Kasyanov ED, Merculova TV, Kibitov AO, Mazo GE. Genetics of bipolar spectrum disorders: focus on family studies using whole exome sequencing // Genetica [Russian Journal of Genetics]. 2020. V. 56. № 7. P. 762-782. doi: 10.31857/S001667582007005X