Сравнительный анализ ДНК человека и обыкновенного шимпанзе (Pan troglodytes) показал, что почти на 99% наши ДНК идентичны [2]. Но существует 49 сегментов человеческого генома, значительно отличающихся от аналогичных сегментов у эволюционных предков человека. Эти области не претерпевали больших изменений на протяжении всей эволюции позвоночных, но у человека за последние несколько миллионов лет темп их изменения в 70 раз превысил скорость мутации генома в целом.
Сообщения об обнаружении областей ускоренного развития человека (HAR-области, от английского Human accelerated regions, HARs) появились в августе 2006 года [1]. HAR-области могут содержать информацию об изменениях, приведших к эволюционному формированию человеческого мозга, развитию языка и абстрактного мышления. В данном обзоре будут рассмотрены те HAR-области, которые на данный момент являются наиболее перспективными для исследования в неврологии и психиатрии.
Зона HAR1 содержит два РНК-гена, HAR1R и HAR1F. Экспрессия этих генов наблюдается с седьмой по двенадцатую неделю внутриутробного развития плода в нейронах Кахаля-Ретциуса, где вместе с тем происходит выработка рилина, который отвечает за миграцию и правильное позиционирование новых нервных клеток в коре мозга [1]. HAR1 является примером наиболее быстрого темпа эволюционного изменения — из 118 пар оснований, составляющих эту область, 18 отличаются от аналогичного региона в геноме шимпанзе.
PTPRT (он же PTPrho, PTPρ и HAR9) кодирует рецепторный тип тирозин-протеинфосфатазы Т [3, 4, 5]. Известно, что PTPRT является сигнальной молекулой, которая регулируют различные клеточные процессы, включая рост клеток, дифференцировку, митотический цикл и онкогенную трансформацию. Есть версия, что PTPrho играет одну из ключевых ролей в процессе развития нервной системы, а также в качестве супрессора опухолей.
МРНК PTPrho (PTPRT) экспрессируется в развивающейся нервной системе [3, 4, 6]. Его экспрессия впервые наблюдается у эмбрионов Xenopus в развивающихся зрительных везикулах и в зарождающихся моторных и интернейронах спинного мозга [6]. Также экспрессия PTPrho (PTPRT) обнаруживается во внешнем ядерном или фоторецепторном слое и во внутреннем ядерном слое (INL) нервной сетчатки. Транскрипты PTPrho (PTPRT) также наблюдались в развивающейся коре и обонятельных луковицах [4].
PTPrho (PTPRT) экспрессируется в очень специфической подгруппе нейронов в коре мозжечка в слое гранулярных клеток. В частности, PTPrho (PTPRT) экспрессировался в постмиграционных гранулярных клетках долек 1-6 мозжечка [3]. У взрослых белок PTPrho экспрессируется исключительно в центральной нервной системе и локализуется в синапсах между нейронами [7]. Избыточная экспрессия дикого типа и каталитически неактивные мутантные формы PTPrho приводят к увеличению числа возбуждающих и ингибирующих синапсов в культивируемых нейронах in vitro. Нокдаун экспрессии PTPrho уменьшает количество синапсов в культивируемых нейронах. PTPrho взаимодействует в цис-положении с внеклеточными доменами нейролигинов и нейрексинов в синапсах [7]. Также известно, что активность PTPrho необходима для развития дендритов нейронов. Было обнаружено, что PTPrho регулирует рост дендритов путем дефосфорилирования тирозина 177 белка кластерной области точки останова (BCR) [8].
DMD кодирует дистрофин, который представляет собой цитоплазматический белок в форме палочки и жизненно важную часть белкового комплекса, который соединяет цитоскелет мышечного волокна с окружающим внеклеточным матриксом через клеточную мембрану. Этот комплекс известен как костамерный или дистрофин-ассоциированный белковый комплекс (DAPC). Его ген известен как DMD или HAR11. Многие мышечные белки, такие как α-дистробревин, синкойлин, синемин, саркогликан, дистрогликан и саркоспан, колокализуются с дистрофином в костамере.
Дефицит дистрофина был окончательно установлен в качестве одной из основных причин общего класса миопатий, которые в совокупности называют мышечной дистрофией. Большой цитозольный белок был впервые идентифицирован в 1987 году Луи М. Кункелем, [9], позже белок был проассоциирован с миодистрофией Дюшена.
Нормальная ткань скелетных мышц содержит небольшое количество дистрофина (около 0,002% от общего мышечного белка) [10], но его отсутствие (или аномальная экспрессия) приводит к сбою внутриклеточных сигнальных путей, следствие чего является некроз миофибрилл, а также прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость. Большинство пациентов с миодистрофией Дюшена становятся зависимыми от инвалидных колясок в раннем возрасте, а гипертрофия сердца приводит в итоге к преждевременной смерти в течение первых 30-ти лет жизни.
Варианты (мутации) в гене DMD, которые приводят к выработке слишком малого или дефектного, внутренне укороченного, но частично функционального белка дистрофина, приводят к проявлению гораздо более мягкого дистрофического фенотипа у пораженных пациентов, что, в свою очередь, приводит к заболеванию, известному как миодистрофия Беккера. В некоторых случаях фенотип пациента таков, что эксперты могут по-разному решить, следует ли пациенту поставить диагноз миодистрофии Дюшена или миодистрофии Беккера.
PPARGC1A – Активируемый пролифератором пероксисомы гамма-коактиватор 1-альфа (PGC-1α) представляет собой белок, который у человека кодируется геном PPARGC1A (он же HAR20) [14]. PGC-1α является транскрипционным коактиватором, который регулирует гены, участвующие в энергетическом обмене. Это главный регулятор митохондриального биогенеза [12] [13] [14]. PPARGC1A был задействован в качестве потенциальной терапии болезни Паркинсона, обеспечивающей защитное воздействие на метаболизм митохондрий [15].
Более того, недавно были идентифицированы специфичные для мозга изоформы PGC-1альфа, которые могут играть роль в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз [16] [17]. Массажная терапия, по-видимому, увеличивает количество PGC-1α, что приводит к образованию новых митохондрий [18] [19] [20].
AUTS2 – активатор транскрипции и регулятор развития, представляет собой белок, который у человека кодируется геном AUTS2, также известен как HAR31. Этот ген вовлечен в развитие нервной системы и, вероятно, в ряд неврологических расстройств, включая расстройства аутистического спектра, умственную отсталость и задержку развития. Мутации в этом гене также были связаны с некоторыми соматическими расстройствами, такими как острый лимфобластный лейкоз, старение кожи, ранняя андрогенная алопеция и некоторые виды рака. Альтернативный сплайсинг приводит к множественным вариантам транскрипции, кодирующим разные изоформы [21].
Neuronal PAS domain protein 3 (нейронный PAS-доменный белок 3) — транскрипционный фактор с преобладанием экспрессии в головном мозге. NPAS3 входит в генетическую область HAR21 [22]. Нарушение структуры NPAS3, вызванное хромосомной транслокацией, было отмечено в 2003 году у одной семьи, страдающей шизофренией [2]. Ген NPAS3 может быть связан с психическими заболеваниями и трудностями в обучении [23][24]. В генетическом исследовании, проведенном в 2008 году, было показано, что взаимодействие гаплотипов в локусе NPAS3 влияет на риск развития шизофрении и биполярного расстройства [25].
Мыши с недостатком белков NPAS1 и NPAS3 демонстрируют морфологические и поведенческие нарушения, типичные для мышиных моделей психозов [26]. В частности, у этих мышей было отмечено снижение экспрессии рилина, обычно обнаруживаемое посмертно у пациентов с шизофренией и психотической формой биполярного расстройства. По данным другого фармакогенетического исследования, реакция больных шизофренией на новый антипсихотик илоперидон была наиболее сильно ассоциирована с полиморфизмами гена NPAS3 [27]. По данным ещё одного исследования, мышиный ген NPAS3 является гомологом гена trachealess (“без трахеи”) мушки Drosophila, и может играть важную роль в формировании и поддержании работы лёгких [28].
Автор текста: Коровин А.С.
Источники:
Публикации Института статистики в сфере здравоохранения (Institute for Health Metrics and Evaluation), исследовательского центра…
Опубликованное в марте 2024 г. исследование, посвященное резистентной депрессии, показало относительную эффективность транскраниальной магнитной…
Эффективность антидепрессантов в качестве поддерживающего лечения хорошо доказана. При проведении такого лечения важно понимать,…
Расстройства пищевого поведения (РПП) связаны с риском преждевременной смерти, суицидальным и самоповреждающим поведением. Слишком…
В одном из номеров журнала Psychiatry Research было опубликовано исследование, выполненное Siiri Eskelinen et…
Материал приготовлен при поддержке психиатрической клиники “Доктор САН” в Санкт-Петербурге (doctorsan.ru) +7 812 407-18-00 …