Лауреаты Нобелевской премии 2017 года в области физиологии и медицины

Октябрь это не только время отвратительной погоды и празднования Хэллоуина, это еще месяц, в котором можно познакомиться с самыми прорывными открытиями в различных сферах науки, удостоенных Нобелевской премии. Мы, безусловно, радуемся каждому из них, но самый искренний и непритворный интерес для нас и, скорее всего, многих читателей, вызывает награда в области физиологии и медицины.

Традиционно, именно эта категория объявляется первой в ходе “нобелевской недели”, и в этом году почетного звания лауреатов удостоились ученые из США Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг (Рис. 1) за «открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадианные ритмы».

Рис. 1. Слева направо: Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг

Попробуем разобраться, что же удивительного в этом открытии и причем здесь психиатрия и нейронауки.

Начнем по порядку

Все началось еще со времен походов Александра Македонского, когда впервые были описаны изменения положения листьев тамаринда (Tamarindusindicus) в течение дня. В XVIII астроном с великолепным именем Жан-Жак Дорту́ де Мера́н, изучает растение мимозы, и обнаруживает, что в течение суток растение меняет свой внешний вид: под действием дневного света листья раскрываются, а в темноте закрываются. Он задается вопросом: что произойдет, если растение будет помещено в постоянную темноту. Оказалось, что независимо от наличия солнечного света листья продолжали раскрывать и закрывать листочки в прежнем режиме. У растений, казалось, были свои биологические часы.

В дальнейшем другие исследователи обнаружили, что и животные и люди также имеют биологические часы, которые адаптируют физиологические изменения к суточным колебаниям. Этот феномен был назван циркадианным ритмом (от лат. circa — около, кругом и лат. dies — день). В 1880 году Чарльз Дарвин и его сын Фрэнсис сделали предположение о наследственной природе циркадных ритмов, которое было подтверждено опытами, со скрещиванием различных сортов фасоли, периоды циркадных ритмов которых различались. У гибридов длина периода отличалась от длины периода у обоих родителей.

В 1972 году группа ученых доказала, что дневной свет оказывает свое влияние на биологические ритмы посредством воздействия на зрительные рецепторы, которые посылают сигналы в супрахиазматическое ядро гипоталамуса, тем самым определив роль экзогенных факторов.

Эндогенная природа циркадных ритмов была окончательно подтверждена в 1984 году во время опытов с грибами вида Нейроспора густая (Neurosporacrassa), проведёнными в космосе. Эти опыты показали независимость околосуточных ритмов от геофизических сигналов, связанных с вращением Земли вокруг своей оси. Однако то, как именно работают внутренние циркадианные биологические часы, долгое время оставалось загадкой.

В 1970-е годы Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка изучали, можно ли идентифицировать гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Они продемонстрировали, что мутации неизвестного гена нарушают циркадные часы мух. Неизвестный ген получил название ген периода — Per (от англ. period). Но как этот ген влияет на циркадный ритм?

Нобелевские лауреаты этого года, которые также изучали плодовых мушек, решили ответить на этот вопрос. В 1984 году Джеффри Холл и Майкл Росбаш, работающие в тесном сотрудничестве в Университете Брандейса в Бостоне, и Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке, смогли выделить ген периода. Затем Джеффри Холл и Майкл Росбаш обнаружили, что PER, белок, кодируемый геном периода, накапливается в течение ночи и деградирует в течение дня. Таким образом, уровни белка PER колеблются в течение 24-часового цикла, синхронно с циркадным ритмом.

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как могут возникать и поддерживаться подобные колебания. Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что белок PER блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью механизма отрицательной обратной связи белок PER может препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме (Рис. 2а).

Рис. 2а. Упрощенная иллюстрация влияния отрицательной обратной связи на экспрессию гена period. На рисунке показана хронология событий в течение 24 часового цикла. Когда ген периода активен, происходит синтез соответствующей мРНК. мРНК переносится в цитоплазму клетки и служит в качестве матрицы для синтеза белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, оказывая блокирующее влияние на ген периода. Это приводит к тормозному механизму отрицательной обратной связи, который лежит в основе циркадного ритма.

Модель выглядела очень достойно, но не доставало некоторых значимых частей головоломки. Чтобы блокировать активность гена периода, белок PER, который продуцируется в цитоплазме, должен был бы достигнуть клеточного ядра, где расположен генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре ночью, но как он туда попадает? В 1994 году Майкл Янг обнаружил второй «часовой ген» циркадного ритма, timeless, кодирующий белок TIM, который требовался для нормального циркадного ритма. Майкл Янг показал, что когда белок TIM связан с белком PER, оба белка могут проникать в ядро ​​клетки, где они блокируют активность гена Per, таким образом замыкая ингибирующую петлю обратной связи (Рис. 2b). Майкл Янг идентифицировал ещё один ген, doubletime, кодирующий белок DBT, который задерживал накопление белка PER. Совместное действие обнаруженных генов обеспечило понимание того, как корректируется циркадный ритм для более точного соответствия 24-часовому циклу.

Рис. 2b. Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных часов.

В последующие годы были выяснены другие молекулярные компоненты механизма, объясняющие его стабильность и функционирование. Были определены специфичные для разных биологических видов гены, а также дополнительные белки, необходимые для активации гена Per, а также механизм, посредством которого свет синхронизирует цикл.

Биологические часы задействованы во многих аспектах нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют аналогичный механизм для контроля циркадных ритмов. Большая часть наших генов регулируется биологическими часами и, следовательно, тщательно откалиброванный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к различным этапам дня (Рис. 3). Данная область является действительно важной для понимания механизмов развития многих расстройств, в том числе и психических. Среди них, связанное с нарушением циклической выработки вазопрессина недержание мочи, аффективные расстройства, которые своей динамикой и клиникой отражают подверженность циркадным ритмам, различные нарушения сна и многие другие. Благодаря этому открытию, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, что не может не повлиять благотворно на наше здоровье и благополучие.

Рис. 3. Циркадные часы предвосхищают и адаптируют нашу физиологию к различным этапам дня. Наши биологические часы помогают регулировать сон, питание, высвобождение гормонов, кровяное давление и температуру тела.

Подготовила: Чеснокова О. И.

Источники:

www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html

Moore MD R. Y. Circadian rhythms: basic neurobiology and clinical applications //Annual review of medicine. – 1997. – Т. 48. – №. 1. – С. 253-266.

Мосолов С. Н. Хронобиологическая модель развития аффективных расстройств //Хронобиологическая теория аффективных расстройств. – 2014. – С. 8-51.

Moore-Ede M. C., Wassmer G. Neurospora circadian rhythms in space: a reexamination of the endogenous-exogenous question //Science. – 1984. – Т. 225. – №. 1313. – С. 232-234.