Мышиные модели для разработки новых препаратов в психиатрии

Разработка психиатрических лекарств – в кризисе. Только 7,2 % препаратов, которые включают в программы клинических испытаний первой фазы, успешно выходят на рынок (лекарства от инфекционных болезней – 16,7 %, от аутоиммунных – 12,7 %, онкологических – 6,7 %). Чаще всего неудачи происходят на второй и третьей стадии испытаний, т. е. тогда, когда исследования стоят больше всего денег. Высокий риск неудачи и высокая стоимость – из-за сочетания этих факторов фармкомпании уменьшают инвестиции в поиск новых психиатрических препаратов.

Одна из проблем, возникающих в психофармакологии, – это разница между нейробиологией подопытной мыши и нейробиологией человека. Лабораторная модель должна обладать двумя качествами: нейробиологическое сходство с моделируемой ситуацией (та же генетическая вариация или та же анатомическая особенность) и валидность прогноза (лекарство покажет при лечении человека тот же эффект, что и при испытании в лаборатории).

Трансляция – это перенос знаний, полученных на доклинической стадии, на клиническую стадию, от мыши к человеку. Обратной трансляцией называют исследование того, как препарат, показывающий определенный эффект при лечении человека, подействует на мышь.

Авторы взяли исследования 40 наиболее популярных психиатрических препаратов и посмотрели, проводились ли обратные трансляционные испытания. Выяснилось, что да, как минимум один поведенческий тест проводился со свсеми 40 лекарствами. Более того, есть лекарства (менее 20 %), которые на доклинической стадии не проверялись на животных с помощью поведенческих тестов, но обратные трансляционные испытания (с помощью поведенческих тестов) показали их эффективность.

Критика современной психофармакологии строится на том, что разница между мышью и человеком настолько велика, что модели с использованием мышей мало чем способны помочь при создании психиатрических лекарств. Защитники использования лабораторных мышей считают, что для разработки лекарств эта разница не так важна.

У 99% мышиных генов есть человеческие гомологи, включая те, что задействованы в нейротрансмиссии. Молекулы, на которые воздействуют лекарства, скорее всего, те же. Генетические различия мышей и людей вряд ли виноваты в неудачах при трансляции результатов доклинических исследований.

Сильно различаются транскриптомы. Вероятно, экспрессия генов, а не сами гены, важнее для психиатрических состояний. В психиатрии будущего будут применяться препараты, действующие на экспрессию генов. На данный момент вопрос о том, как вариации транскриптомов влияют на эффективность лекарств, остается неизученным.

Разница видов не делает лабораторные модели бесполезными. Она важна тогда, когда хочется создать имитацию когнитивных дефектов, возникающих из-за нарушений в неокортексе (например, при шизофрении). В таком случае невозможно не учитывать огромную разницу между когнитивными доменами мозга человека и крысы.

Молекулы, участвующие в нейротрансмиссии, у разных видов не сильно различаются. Но различается их распределение в разных нейронных цепях, и пока неизвестно, как это может повлиять на трансляцию результатов экспериментов с животными.

Ожидается, что часть проблем снимет использование очеловеченной мыши. Очеловеченная мышь – продукт генной инженерии, мышь с высоким иммунным дефицитом, генерирующая функциональную иммунную систему человека посредством приживления первичных кроветворных клеток человека и тканей плода человека или инженерной экспрессии генов цитокинов человека. Очеловеченная мышь с церебральными органоидами может использоваться для разработки новых психиатрических препаратов.

Трансляцию затрудняет межвидовая разница в биодоступности лекарств и обмене веществ. Особенно ярко эти затруднения проявляются в определении эффективной дозы. Даже доклинические исследования с обезьянами не помогают вычислить терапевтическую дозу для человека.

Не все поведенческие тесты при обратной трансляции одинаково хорошо определяют эффективность лекарства. Не существует одного теста, который мог бы надежно выявить все антидепрессанты и анксиолитики, доказавшие свою эффективность в клинической практике. Вообще депрессия и тревожность – это такие состояния, которые особенно сложно моделировать с помощью мышей и, следовательно, сложно провести поведенческие тесты для проверки эффективности лекарств.

У таких болезней как шизофрения и биполярное расстройство много симптомов. Поведенческие тесты могут использоваться только для частичного моделирования болезни. Например, преимпульсное ингибирование используется для изучения одних симптомов, эксперименты с Т-лабиринтом – для изучения других симптомов. В итоге получается, что терапевтические качества препарата зависят от тех тестов, которые использовались на доклинической стадии. Бывает так, что лекарство проваливает самые популярные тесты. Противоэпилептическое средство леветирацетам провалилось при моделировании судорог с помощью пентилентетразола и электрошока – это самые популярные лабораторные методы при изучении судорог. Но зато леветирацетам сработал, когда использовались менее популярные методы – аудиогенные судороги и киндлинг-эффект. Если бы доклинические испытания остановились только на первых двух тестах, мы бы никогда не получили эффективное противоэпилептическое средство.

Разработка неврологических и психиатрических препаратов часто терпит крушение на первой, доклинической стадии. На этой стадии тратится меньше денег, чем на последующих, но все равно, это очень важный недостаток. Виноваты ли в этом лабораторные модели?

Понятно, что разница действия лекарства будет тем меньше, чем меньше разница между нейробиологией подопытного животного и человека. Если биологическая разница между видами существенна, результат лечения должен различаться при трансляции и при обратной трансляции. Это значит, что лекарство, помогающее мышам, не поможет человеку, но также означает, что лекарство, помогающее человеку, не поможет мыши. Но обратная трансляция показывает, что психиатрические лекарства, лечащие людей, эффективны и на мышах.

Получается так:

– при положительном результате у мышей, у людей может быть положительный или отрицательный результат (есть вероятность ложно-положительного результата);

– при отрицательном результате у мышей, у людей может быть положительный или отрицательный результат (есть вероятность ложно-отрицательного результата);

– при положительном результате у людей, у мышей будет положительный результат (имеются в виду обратная трансляция препаратов, чья эффективность надежно доказана).

Следовательно, биологический разрыв между видами не так уж критически важен. Трансляцию доклинических исследований затрудняют другие факторы: ограниченный набор экспериментов, генетические факторы, сложность с соотнесением дозировок.

Автор перевода: Филиппов Д.С.

Источники: 

James R. Howe VI et al. The mouse as a model for neuropsychiatric drug development. Current Biology, Volume 28, Issue 17 (2018)

Hay, D.W. Thomas, J.L. Craighead, C. Economides, J. Rosenthal Clinical development success rates for investigational drugs. Nat. Biotechnol, 32 (2014)