Статьи

 

В основе связи микробиоты кишечника и центральной нервной системы лежит система известная под названием ось «кишечник-мозг». Данная система является двунаправленной. С одной стороны, мозг посылает сигналы в кишечник, регулирующие состав и функции микробиоты. С другой стороны, микробиота взаимодействует с периферической нервной системой, посылая сигналы через блуждающий нерв в головной мозг, также через афферентные волокна, проходящие в пучках симпатических нервов и иннервируемыми спинной мозг. Афферентные волокна вагуса, распределенные по всей толще кишечной стенки, при этом отсутствуют в эпителии и не находятся в прямом контакте с кишечной микробиотой. Взаимодействие между микроорганизмами и вагусом осуществляется посредством диффузии бактериальных метаболитов и косвенно через энтеральную нервную систему посредством энтерохромаффинных клеток (EECs). EECs взаимодействуют с блуждающим нервом непосредственно через высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-HT), активирующего 5-HT3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентных волокнах и с помощью таких гормонов кишечника, как холецистокинин (CCK), глюкагон-подобный пептид-1, пептид YY. Кроме того, EECs воспринимают сигналы от микробиоты через toll-подобные рецепторы (TLR), которые распознают бактериальные липополисахариды, продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Однако, это не единственные пути взаимодействия кишечной микробиоты и центральной нервной системы. Выделяют и другие пути взаимодействия, которые осуществляются через эндокринную и иммунную системы.

 

Через эндокринную систему связь микробиоты и центральной нервной системы реализуется в двух направлениях, через гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось, половые гормоны и другие гормональные системы.

 

Влияние на гипоталамо-гиппофизарную систему оценивалась в исследовании, путем сравнения групп крыс F344 (чувствительные к стрессу) гнотобионтов и крыс свободных от патогенов после стрессовых воздействий. Результаты показали, что у крыс гнотобионтов уровень сывороточного кортикостерона был в 2,8 раз больше по сравнению с крысами свободных от патогенов. Также у гнотобионтов отмечено повышение экспрессии мРНК рецептора кортикостерон-рилизинг гормона и снижение экспрессии мРНК рецепторов к кортикостерону. Эти исследования показали, что присутствие нормальной микробиоты кишечника можно рассматривать как протективный фактор в отношении устойчивости к стрессовым воздействиям.

 

В других исследованиях, использование пробиотиков Lactobacillus helveticus, Bifidobacterium longum и пребиотиков (фруктоза и галактоза) у мышей с депрессивоподобным поведением приводило к снижению уровня, циркулирующего кортикостерона.

 

Исследование, проведенное на мышах гнотобионтах с депрессивооподобным поведением, показало увеличение уровня кортизола в моче и адренокортикотропного гормона в крови, при этом ежедневное введение пробиотиков Lactobacillus helveticus, Bifidobacterium longum в течении 30 дней, способствовало снижению тревожного поведения по сравнению с контрольной группой. В другой части исследования проведенном на людях добровольцах, принимавших пробиотики перорально в течении 30 дней, было показано снижение уровня тревоги по шкале HADS.

 

Результаты исследования гипоталомических изменений, показали увеличение уровня кортиколиберина и адренокортикотропного гормона у гнотобионтов и безпатогенных мышей. При этом безпатогенные мыши демонстрировали более тревожное поведение, по сравнению с гнотобионтами, что противоречит ранее проведенным исследованиям.

 

В исследовании, проведенном австралийскими учеными на людях, была выявлена положительная корреляция между фекальным уровнем изовалентной кислоты, как одного из метаболитов кишечной микробиоты, депрессией и средним значением утреннего и полуденного кортизола слюны. Показано, что изовалентная кислота может проникать через гематоэнцефалический барьер и препятствовать высвобождению нейромедиаторов. Данные корреляционные паттерны, в дополнение к потенциальной механистической модели, указывают на потенциальную причинно-следственную связь между депрессией и изовалериановой кислотой.

 

Связь центральной нервной системы и кишечной микробиоты также реализуется через иммунную систему и является двунаправленной. Микробиота кишечника находится в тесной связи с лимфатической системой. Данное взаимодействие включают сложные механизмы и мало изучено на данный момент. Тем не менее, имеется немногочисленные литературные данные, исследующие эти механизмы. Влияние иммунной системы на микробиоту отражены в исследованиях, показывающие роль провоспалительного цитокина IL-6 в развитии депрессии. Последние исследование, подтверждающее эти данные, были проведены на мышах с депрессивоподобными симптомами. Развитие симптомов сопровождалось изменениями микробиоты кишечника в виде преобладания в ее составе бактерий рода Oscillospira и снижением бактериального соотношения Firmicutes / Bacteroidetes. Введение мышам антител к IL-6 приводило к нормализации поведения, снижением количества бактерий рода Oscillospira и восстановлением соотношения бактерий типа Firmicutes / Bacteroidetes.

 

В другом исследовании формирование депрессивоподобного поведения сопровождалось формированием «стресс-дисбиоза» в виде снижением количества бактерий семейства Porphyromonadaceae и повышение колонизации слепой кишки бактериями Citrobacter rodentium, вызывающие колит у мышей. Дополнительно у опытной группы было выявлено увеличение экспрессии TNF mRNA в толстом кишечнике, увеличение проницаемости кишечной стенки и как следствие транслокации бактерий из кишечника в кровь, также были обнаружены маркеры нейровоспаления в префронтальной коре (увеличение экспрессии р38MAPK, снижение экспресии PI3K, пртотеин киназы В (Akt) и активатора ядерного фактора). Части мышам из опытной группы вводили антибиотики в течении 21 дня, что привело к реверсированию депрессивоподобного поведения, снижению транслокации бактерий и снижению экспрессии р38MAPK.

 

Существует микробиота-инфламмасомная гипотеза, которая показывает связь микробиоты и центральной нервной системы через NLRP3. NLRP3 – рецепторы врожденного иммунитета, входящие в состав инфламмасом, способные обнаруживать сигналы опасности, такие как мочевая кислота и внеклеточная АТФ поврежденных клеток. NLRP3 продуцируется многими иммунными клетками (включая микроглиальные клетки, моноциты, гранулоциты, эпителиальные клетки и клетки T и B) и участвует в активации каспазы-1. На данный момент накапливаются исследования, подтверждающие роль NLRP3 в стрессовых реакциях и развитии депрессивной симптоматики и системных заболеваний. Микробиота-инфламмасомная гипотеза формирования депрессии предполагает, что стресс способен активировать NLRP3, вызывая тревожное и депрессивное поведение, путем формирования дисбаланса микробиоты в виде увеличения в составе микроорганизмов, оказывающих провоспалительных эффект.

 

ВЛИЯНИЕ МИКРОБИОТЫ НА ФОРМИРОВАНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

 

У здоровых людей нормальная микробиота относительно стабильна и образует синергическую связь с хозяином. Нарушение этой взаимосвязи могут иметь серьезные последствия и привести к развитию не только гастроинтестинальных и метаболических, но и психических нарушений. Например, двунаправленная коммуникация между микробиотой и ЦНС влияет на реактивность к стрессу, восприятие боли.

 

Микробиота проходит интенсивный процесс созревания и развития на протяжении всей жизни. Формирование микробиоты происходит параллельно с развитием нервной системы, и они имеют близкие критические окна развития, чувствительные к повреждению. Ранние периоды развития, включая детство и юность, являются наиболее динамичными периодами изменений в отношении микробиоты и развития мозга. Нарушения динамического взаимодействия микробиота-хозяин во время критических периодов могут существенно изменить передачу сигналов между мозгом и кишечником, повлиять на здоровье и увеличить риск формирования психических расстройств в течение жизни.

 

В последнее время ось “кишечник-мозг” рассматривается как один из ключевых игроков на этапах развития нервной системы, на что указывает и то, что события в перинатальном и постнатальном периоде во время начальной колонизации и развития микробиоты могут влиять на формирование функциональных нервных цепей и синаптической пластичности, а также определять не только общее, но и психическое здоровье в дальнейшей жизни. Догма, о том, что внутриутробное окружение и плод стерильны до родов, подвергается сомнениям. В настоящее время имеются данные, позволяющие предположить, что формирование первичной микробиоты совпадает с этапами формирования нервной системы и критическими периодами формирования мозга. Присутствие у плода таких бактерий как Escherichia coli, Enterococcus faecium и Staphylococcus epidermidis может быть результатом транслокации кишечных бактерий матери через кровоток и плаценту. Кроме того, было выявлено сходство микробного профиля плаценты и полости рта матери.

 

Важно отметить, что развивающийся мозг в пренатальный период, подвержен как экзогенным, так и эндогенным воздействиям. Диета матери, стресс, инфекции могут приводить к нарушениям развития нервной системы, и повышают риск развития таких заболеваний как аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и шизофрения. Экспериментальные исследования на грызунах дополнительно подтверждают эту гипотезу, демонстрируя, что воздействие микробных патогенов в течение определенных периодов развития приводит к нарушениям поведения, включая поведение, подобное тревожному, и нарушение когнитивной функции.

 

Вовремя и вскоре после рождения происходит формирование микробиоты новорожденного, источником которых является микробиота матери. Первоначальная колонизация кишечника зависит от способа родов. В то время как дети, рожденные в физиологических родах, колонизируются фекальными и вагинальными бактериями от матери, дети, рожденные в результате кесарева сечения, подвергаются воздействию микроорганизмов других биотопов, в основном кожа матери и больничная среда. Формирование микробиоты на ранних этапах развития зависит от разнообразных факторов, таких как гестационный возраст, вид вскармливания. Микробиота у детей, которых кормили молочной смесью более разнообразна, чем у детей, находящихся на грудном вскармливании, у которых микробиота имеет более устойчивый характер колонизации. Тем не менее, дети, вскармливаемые грудью, демонстрируют лучшие результаты по развитию нервной системы и более высокие оценки в тестах интеллекта.

ВЛИЯНИЕ МИКРОБИОМА НА НЕЙРОМЕДИАТОРЫ

 

 

В научной литературе обсуждается роль микробиоты в регулировании серотонинергической системы. И исследовании на мышах показано, что у детенышей самцов гнотобионтов повышен уровень триптофана в плазме, по сравнению с контрольной группой имеющие нормальную микробиоту кишечника. Уровень триптофана нормализовался при колонизации кишечника представителями нормальной микробиоты, после отлучения от груди. Изменения ЦНС выражались у самцов гнотобионтов в виде увеличения концентрации серотонина в гиппокампе, который не снижался при нормализации уровня триптофана. Увеличение оборота (циркуляции) серотонина в стриатуме у гнотобионтов, подтверждалось определением соотношения 5-гидроксиндолуксусная кислота (метаболит серотонина) / серотонин. Считается, что повышение уровня серотонина связано с энтерохроматофинными клетками.

 

Другие исследования также свидетельствуют о повешении у мышей гнотобионтов уровня триптофана и серотонина в плазме. Однако, повышение уровня серотонина и триптофана может быть временным, что показано в одном исследований, где снижение уровня серотонина у мышей гнотобионтов произошло на четвертый день, после колонизации кишечники. Также следует отметить исследование, в котором выявлено у крыс гнотобионтов снижение концентрации серотонина в гиппокампе, однако повышение концентрации серотонина и 5-гидроксиндолуксусной кислоты, вызванное стрессом, по сравнению с крысами имеющие нормальную микробиоту кишечника. Обосновать различия между мышами и крысами гнотобионтами не предоставляется возможным, так как исследования на крысах начали проводится недавно.

 

Прямое воздействие микробиоты кишечника на серотонинергическую систему, осуществляется посредствам ограничения доступности триптофана для организма хозяина вследствие его необходимости для роста некоторых штаммов и в последствии синтеза индола. Наличие фермента триптофанкиназы, у некоторых микроорганизмов, также позволяет синтезировать триптофан самостоятельно.

 

Снижение метаболитов дофамина – ванилиновой кислоты и дигидроксифенилуксусной кислоты, у пациентов с депрессией, свидетельствовало о снижении интенсивности дофаминергических процессов. Такая закономерность была выявлена в ранее проведенных исследованиях.

 

Способность микроорганизмов синтезировать ГАМК изучается давно, однако исследований показывающие способность представителей нормальной микробиоты кишечника синтезировать данный нейромедиатор мало. Имеющиеся данные говорят о наличие такой способности у некоторых видов бифидо и лактобактерий. В работе японских авторов изучили различия в уровне ГАМК в крови, просвете кишечника и в мозге между мышами гнотобионтами и мышами, которые, будучи сначала гнотобионтами, были колонизированны микробиотой обычных мышей. Уровень ГАМК в крови и кишечнике был достоверно выше во второй группе. Однако различий в количестве ГАМК в мозге в двух группах мышей не наблюдалось. Это подтверждает тот факт, что ГАМК синтезируется кишечной микробиотой и попадает в кровь; а проникновение в мозг строго контролируется гематоэнцефалическим барьером. Вероятнее всего влияние ГАМК на организм хозяина осуществляется иначе, опосредованно, например, через блуждающий нерв или энтеральную нервную систему. Роль блуждающего нерва во влиянии ГАМК-синтезирующей микробиоты показано в исследовании, где сначала введение мышам штамма L.rhamnosus JB-1 приводило к повышению количества ГАМК-ергических рецепторов в мозге и к снижению тревожно- и депрессивноподобного поведения по сравнению с контрольной группой. Затем, опыт был повторен с ваготомизированными мышами, т.е. с мышами с иссеченным блуждающим нервом. В результате введение штамма L.rhamnosus JB-1 ваготомизированным мышам не имело никакого влияния ни на экспрессию ГАМК-рецепторов в мозге, ни на поведение.

 

Источник: Незнанов Н.Г., Леонова Л.В., Рукавишников Г.В., Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э. Микробиота кишечника как объект для изучения при психических расстройствах. Успехи физиологических наук. 2021. Т. 52. № 1. С. 64-76.