В журнале Russian Journal of Genetics опубликовано полногеномное исследование суицидального поведения у пациентов с депрессивным расстройством славянского происхождения. Наиболее выраженные генетические ассоциации были связаны с фактическим суицидальным поведением – наличием и числом попыток, тогда как для суицидальных мыслей убедительных полногеномных сигналов обнаружено не было. Среди потенциально связанных генов оказались NRXN1 и PGBD5, ранее уже вовлечённые в исследования суицидального поведения, а также B3GALT1 и GALM, участвующие в обмене галактозы. Анализ биологических путей дополнительно указал на процессы нейроонтогенетического развития, организацию синапсов, ГАМКергическую передачу, сон, воспаление и окислительный стресс. Из-за сравнительно небольшой выборки эти результаты требуют независимого подтверждения, однако часть выявленных ассоциаций воспроизвелась в других генетических исследованиях суицида, самоповреждения и депрессии.
Почему генетику суицидального поведения изучают отдельно от депрессии
Депрессивное расстройство является одним из наиболее значимых факторов риска суицида. Во время депрессивного эпизода вероятность суицидальной попытки возрастает во много раз, а тяжесть депрессивных симптомов связана с медицинскими последствиями попыток. Однако суицидальное поведение развивается лишь у части пациентов с депрессией.
Одно из возможных объяснений заключается в существовании дополнительных факторов предрасположенности. Генетические исследования показывают, что склонность к суицидальному поведению имеет полигенную природу и частично пересекается с генетикой депрессии и других психических расстройств. При этом часть генетического риска суицидального поведения может существовать независимо от риска самого расстройства настроения.
Полногеномные исследования последних лет дали ещё один важный результат. Классические кандидатные гены серотониновой, дофаминовой и других нейромедиаторных систем, которые десятилетиями рассматривались как возможная биологическая основа суицида, в крупных полногеномных исследованиях подтверждаются значительно менее последовательно. Вместо них всё чаще появляются гены, связанные с развитием нервной системы, клеточными взаимодействиями, синаптическими функциями, иммунным ответом и внутриклеточной сигнализацией.
Большинство наиболее надёжных результатов получено в огромных международных метаанализах. Авторы новой работы поставили другую задачу: исследовать меньшую, но этнически однородную и хорошо клинически описанную выборку и проверить, удастся ли воспроизвести уже известные сигналы и обнаружить потенциально новые.
Как проводилось исследование
В исследование вошли 245 пациентов с большим депрессивным расстройством и 132 здоровых добровольца славянского происхождения. В общей выборке 67,7 % составляли женщины. Набор участников проводился в нескольких российских центрах в 2019–2022 годах в рамках Российского национального консорциума по психиатрической генетике.
Диагноз подтверждали с помощью структурированного клинического интервью в соответствии с критериями МКБ-10. Пациентов с биполярным расстройством, расстройствами шизофренического спектра, органическими психическими расстройствами, судорожными приступами в анамнезе и тяжёлыми нелечеными соматическими заболеваниями исключали.
Суицидальность оценивали с помощью Колумбийской шкалы тяжести суицида и соответствующего раздела Международного нейропсихиатрического интервью. Исследователи анализировали семь отдельных фенотипов: суицидальные мысли в течение жизни, общий суицидальный риск, суицидальное поведение, наличие хотя бы одной попытки, число серьёзных попыток, медицинскую тяжесть попыток и общий показатель суицидальности.
Такое разделение было принципиальным. Суицидальные мысли, единичная попытка, повторные попытки и их медицинская тяжесть могут иметь различную биологическую основу, а объединение их в один показатель способно размывать генетические сигналы.
После контроля качества и восстановления недостающих генотипов анализ включал почти 9 миллионов генетических вариантов, из которых около 6,6 миллиона имели частоту минорного аллеля выше 5 %. При анализе учитывались возраст, пол и первые три главные компоненты генетической структуры выборки.
Суицидальные действия дали более сильный генетический сигнал, чем мысли
Исследователи обнаружили 54 полногеномно значимые ассоциации, соответствующие 53 генетическим вариантам. Почти все они относились к поведенческим характеристикам суицидальности. Тридцать девять ассоциаций в 14 локусах были связаны с числом серьёзных суицидальных попыток в течение жизни, ещё 13 в трёх локусах – с суицидальным поведением по Колумбийской шкале. Один вариант был связан непосредственно с наличием суицидальной попытки. Вариант rs4952805 одновременно ассоциировался с фактом попытки и более общим показателем суицидального поведения.
Для суицидальных мыслей, общей оценки риска, медицинской тяжести попыток и суицидальности по Международному нейропсихиатрическому интервью полногеномно значимых ассоциаций получено не было. Для этих фенотипов обнаруживались только сигналы предположительной значимости.
Авторы рассматривают это как ещё одно свидетельство того, что генетические исследования суицидальности чувствительны к точности определения фенотипа. Ранее и другие полногеномные исследования показывали, что суицидальные попытки дают более воспроизводимые генетические сигналы, чем суицидальные мысли.
Это может иметь и концептуальное значение. Переход от мысли к действию, вероятно, нельзя рассматривать только как количественное усиление одной и той же склонности. Поведенческие компоненты суицидальности могут быть связаны с дополнительными биологическими механизмами.
Какие гены оказались связаны с суицидальным поведением
Для связи выявленных вариантов с конкретными генами исследователи использовали специальный алгоритм постполногеномного анализа. В результате были выделены 24 потенциальных гена-кандидата, 18 из которых непосредственно соответствовали полногеномно значимым вариантам. Среди них оказались NRXN1, PGBD5, PCDH9, PPM1E, LHFPL4, TMEM132D, B3GALT1 и GALM.
Многие из этих генов активно экспрессируются в головном мозге. Особенно выраженная мозговая экспрессия отмечалась для подгруппы, включавшей PGBD5, LHFPL4, NRXN1, PCDH9, PPM1E, B3GALT1 и TMEM132D.
NRXN1 и организация синапсов
Одним из наиболее биологически интересных кандидатов стал NRXN1, кодирующий нейрексин-1. Нейрексины находятся на пресинаптической мембране и взаимодействуют с постсинаптическими нейролигинами, формируя комплексы, необходимые для организации, работы и пластичности синапсов.
Путь нейрексин–нейролигин уже связывали с суицидальным поведением: ранее в другом полногеномном исследовании локус в гене NLGN1 был ассоциирован с завершённым суицидом. В новой работе варианты NRXN1 оказались связаны с числом серьёзных суицидальных попыток в течение жизни. NRXN1 вместе с LHFPL4 также участвовал в обогащении набора генов, отвечающих за организацию постсинаптической мембраны.
ГАМКергическая система
Для генов, связанных с суицидальным поведением по Колумбийской шкале, наиболее выраженное обогащение было обнаружено для набора связывания ГАМК-рецепторов. Основной вклад в этот сигнал внёс LHFPL4, участвующий в поддержании кластеризации ГАМК-рецепторов.
Это согласуется с более ранними исследованиями экспрессии генов в мозге умерших в результате суицида, где выявлялись изменения ГАМКергической и глутаматергической нейротрансмиссии.
Сон, воспаление и когнитивный контроль
Анализ функционального обогащения показал, что потенциально связанные с суицидальностью гены группируются вокруг нескольких биологических процессов. Наиболее выраженным оказался набор генов, связанный с периодичностью сна, куда вошли RASEF и TMEM132D. Авторы обращают внимание, что нарушения сна давно связаны как с суицидальными мыслями, так и с суицидальными действиями и рассматриваются в качестве потенциальной мишени профилактических вмешательств.
Также были выявлены связи с показателями воспаления и окислительного стресса, в частности с миелопероксидазой, а также с наборами генов, относящимися к поведенческой расторможенности и когнитивным характеристикам. В совокупности эти результаты поддерживают представление о суицидальном поведении как о сложном фенотипе, в котором потенциально взаимодействуют нейроразвитие, синаптическая организация, тормозная нейротрансмиссия, стрессовые и иммунные механизмы и системы когнитивного контроля.
Неожиданный сигнал: обмен галактозы
Одной из наиболее необычных находок исследования стала связь суицидальных попыток с двумя генами метаболизма галактозы – B3GALT1 и GALM. Оба были ассоциированы с количеством серьёзных суицидальных попыток в течение жизни. Соответствующие пути метаболизма галактозы также оказались значимо представлены при анализе функционального обогащения.
B3GALT1 кодирует бета-1,3-галактозилтрансферазу 1 – фермент, участвующий в синтезе и модификации гликопротеинов, которые имеют значение для функционирования мембран нервных клеток. Этот ген преимущественно экспрессируется в ткани головного мозга.
GALM кодирует галактозомутаразу – фермент, обеспечивающий взаимное превращение двух форм галактозы и участвующий в пути Лелуара. Нарушения этого пути лежат в основе галактоземии.
При классической галактоземии ранняя диагностика и диетотерапия позволяют предотвращать тяжёлые острые осложнения, однако у пациентов на протяжении жизни могут сохраняться когнитивные, двигательные и психосоциальные нарушения, тревога и повышенная утомляемость.
Авторы осторожно предполагают, что более мягкие, субклинические изменения обмена галактозы потенциально могут быть связаны с нарушениями развития нервной системы, которые впоследствии увеличивают вероятность депрессии и суицидального поведения. Пока это гипотеза, непосредственно из исследования причинная связь не следует. Авторы подчёркивают необходимость дальнейшей проверки, в том числе с учётом возможной роли галактозы в обмене ганглиозидов и цереброзидов нервной ткани.
Что удалось воспроизвести в других исследованиях
Из-за небольшой выборки отдельное внимание было уделено воспроизводимости результатов. Авторы проверили выявленные варианты в международных базах полногеномных исследований суицида и самоповреждения. Три варианта удалось воспроизвести в независимых исследованиях суицида и самоповреждения.
Кроме того, исследователи провели обратную проверку: взяли известные полногеномно значимые варианты из других исследований суицидальности и посмотрели, проявляются ли они в собственной выборке.
Вариант rs72740088 в области CTXND1, ранее связанный с тяжестью суицидальных попыток у военнослужащих США и воспроизведённый в независимой выборке, оказался связан сразу с шестью суицидальными фенотипами в новом исследовании. На уровне генов удалось воспроизвести и PGBD5. Ранее этот ген был связан с тяжестью суицидальной попытки, а в новой выборке один из полногеномно значимых вариантов, связанных с числом серьёзных попыток, также был картирован на PGBD5.
Большая часть сигналов пересекалась с генетикой депрессии
Исследователи дополнительно проверили 53 полногеномно значимых варианта в исследованиях большого депрессивного и биполярного расстройств. 41 из 53 вариантов воспроизвёлся в полногеномных исследованиях депрессии, включая последний крупный метаанализ Психиатрического геномного консорциума. Ещё десять вариантов воспроизвелись в исследованиях биполярного расстройства.
Наиболее заметное перекрытие обнаружено в области 17q22. В этом локусе сразу 14 полногеномно значимых вариантов нового исследования воспроизвелись в данных большого депрессивного расстройства. Ведущий вариант находился внутри PRR11, а ближайшим соседним геном был SKA2.
SKA2 представляет особый интерес, поскольку ранее неоднократно связывался с суицидальным поведением в генетических и эпигенетических исследованиях. Однако использованный в новой работе алгоритм непосредственно не выделил SKA2 в качестве наиболее вероятного гена для этого сигнала, поэтому авторы считают необходимыми дальнейшие исследования локуса.
Что означают эти результаты
Исследование поддерживает несколько тенденций современной генетики суицидального поведения. Во-первых, более конкретные поведенческие фенотипы, особенно наличие и повторяемость суицидальных попыток, могут быть генетически информативнее общей оценки суицидальных мыслей. Во-вторых, результаты снова уводят биологическое объяснение суицидальности от простой модели дисбаланса одного нейромедиатора. Среди потенциально связанных процессов появляются развитие и организация синапсов, тормозная нейротрансмиссия, сон, воспаление, окислительный стресс и обмен веществ. В-третьих, генетическая архитектура суицидального поведения существенно пересекается с депрессией, однако этим пересечением, вероятно, полностью не исчерпывается. Наконец, связь с B3GALT1 и GALM предлагает новое направление – изучение обмена галактозы и связанных с ним компонентов нервной ткани. Пока эта находка должна рассматриваться как поисковая и требует независимого воспроизведения.
Ограничения
Главное ограничение исследования – небольшой размер выборки для полногеномного анализа. Авторы прямо указывают, что часть выявленных ассоциаций может оказаться ложноположительной. Поэтому работа не должна восприниматься как доказательство существования отдельных «генов суицида» или уже готовых генетических маркеров для клинической оценки риска.
Её значение заключается прежде всего в возможности проверить результаты крупных международных исследований в хорошо охарактеризованной этнически однородной выборке и предложить новые биологические гипотезы для последующей репликации. Дополнительным преимуществом стало разделение суицидальности на несколько конкретных фенотипов. Одновременно такое количество анализов в небольшой выборке повышает требования к дальнейшему независимому подтверждению результатов.
Почему это важно
Генетическое исследование суицидального поведения постепенно смещается от поиска одного универсального маркера к изучению сложной сети биологических процессов. Новая работа показывает, что особенно информативными могут быть конкретные характеристики поведения – сам факт попытки и её повторяемость. Часть выявленных сигналов подтверждает уже существующие данные о роли синаптической организации, нейроразвития и ГАМКергической системы. Одновременно появились более неожиданные кандидаты, связанные с обменом галактозы.
Если последние результаты воспроизведутся в крупных независимых выборках, это может открыть новое направление исследований метаболических механизмов суицидального поведения. Пока же практическое применение таких генетических данных для оценки риска преждевременно: работа служит прежде всего основой для дальнейшей проверки биологических гипотез.
Перевод: Жоров Е. Н.
Источник: Rozanov V. A., Kasyanov E. D., Pinakhina D. V., Gorbunova A. P., Rukavishnikova G. V., Kibitov A. O., Mazo G. E. GWAS of Suicidal Phenotypes in Patients with Depression of Slavonic Ancestry Point on Neurodevelopment Genes and Galactose Metabolism. Russian Journal of Genetics. 2026;62(8):1021–1029. doi:10.1134/S1022795426700468.