В журнале The Lancet Psychiatry опубликовано крупнейшее на сегодняшний день исследование с прямой визуализацией лития в мозге у пациентов с биполярным расстройством. С помощью магнитно-резонансной томографии по изотопу ^7Li исследователи показали, что концентрация лития в мозге меняется в течение дня почти параллельно его уровню в крови. При однократном приёме концентрации сильнее колебались, а при двукратном оставались более стабильными. При этом через стандартные 12 часов после приёма препарата уровни лития в мозге и крови не различались между схемами, что поддерживает привычный подход к мониторингу лития независимо от того, принимается он один или два раза в сутки.
Литий остаётся одним из основных препаратов для длительной терапии биполярного расстройства, однако на практике его назначают по-разному: всю суточную дозу можно принимать один раз, обычно вечером, либо делить на два приёма. Обе схемы используются много лет, но остаётся вопрос, насколько различия концентрации лития в крови действительно отражают происходящее в головном мозге.
При однократном приёме концентрация лития в крови сильнее колеблется: после дозы возникает более выраженный пик, после чего уровень постепенно снижается. Двукратный приём создаёт более ровный профиль. Ранее предполагалось, что мозг может сглаживать эти колебания и концентрация лития в нервной ткани остаётся сравнительно стабильной даже при заметных изменениях его уровня в крови. Проверить это напрямую было сложно, поскольку стандартная магнитно-резонансная томография не показывает распределение лития.
Новая технология позволяет визуализировать непосредственно ядра изотопа ^7Li и тем самым оценивать распределение препарата в мозге у живого человека.
Как проводилось исследование
В исследование вошёл 41 пациент с биполярным расстройством I или II типа, находившийся в эутимии и длительно получавший стабильную дозу карбоната лития. Двадцать человек принимали литий один раз в сутки, 21 – два раза в сутки. Все участники были белыми европейцами и проходили обследование в Германии.
Каждому участнику в течение одного дня последовательно выполняли три исследования мозга с помощью ^7Li-магнитно-резонансной томографии – примерно в 08:00, 14:00 и 18:00. За пять минут до каждого сканирования брали кровь для определения концентрации лития в сыворотке. Таким образом исследователи могли одновременно проследить, как меняются уровни препарата в крови и мозге в течение примерно десяти часов.
Это первое исследование при биполярном расстройстве, где измерения лития в мозге проводились повторно в течение суток, и крупнейшая на сегодняшний день работа с применением ^7Li-магнитно-резонансной томографии.
Через 12 часов обе схемы выглядели одинаково
Один из наиболее практических результатов касается стандартного мониторинга лития. Обычно концентрацию препарата в крови измеряют примерно через 12 часов после последней дозы. Именно по этому показателю врач оценивает, находится ли концентрация лития в терапевтическом диапазоне, и принимает решение о коррекции дозы.
В исследовании через 12 часов после приёма препарата ни концентрация лития в сыворотке, ни его концентрация во всём мозге существенно не различались между однократной и двукратной схемами. Это особенно примечательно с учётом того, что пациенты, принимавшие литий один раз в сутки, в среднем получали примерно на четверть меньшую общую суточную дозу. Таким образом, стандартное 12-часовое определение концентрации в крови, по-видимому, сопоставимо отражает воздействие лития на мозг при обеих схемах.
Мозг не полностью сглаживает пики лития
При рассмотрении динамики в течение всего дня обнаружилось другое важное различие. У пациентов с однократным приёмом концентрация лития в мозге постепенно снижалась в течение дня после более высокого ночного уровня. При двукратном приёме концентрация оставалась заметно стабильнее.
Следовательно, предположение о том, что мозг практически полностью сглаживает колебания лития в крови, оказалось неверным. Концентрация препарата в мозге достаточно тесно следовала за изменениями его уровня в сыворотке. Это означает, что режим приёма действительно меняет суточный профиль воздействия лития непосредственно на головной мозг, хотя стандартное 12-часовое измерение остаётся сопоставимым.
Лития больше в белом веществе
Исследователи также обнаружили неодинаковое распределение лития внутри мозга. Концентрация препарата была выше в белом веществе, чем в сером, независимо от режима дозирования. При этом уровень лития в сером веществе быстрее приходил в равновесие с концентрацией в крови.
Причины такого распределения пока окончательно не ясны. Ранее с помощью ^7Li-магнитно-резонансной томографии уже обнаруживалась неоднородность концентрации лития в разных тканях мозга, однако новое исследование показывает, что эти различия сохраняются и при повторных измерениях в течение суток.
Авторы также оценили фармакокинетику препарата. Расчётный период полувыведения лития в мозге составил около 38,5 часа, тогда как в сыворотке – около 18,7 часа. Это говорит о более медленном общем выведении лития из мозга, хотя краткосрочные изменения его концентрации всё равно достаточно closely следуют изменениям в крови.
Один или два раза в сутки?
Исследование само по себе не показывает, что одна схема клинически лучше другой. Участников не рандомизировали между режимами и не сравнивали по эффективности, переносимости или частоте рецидивов. Полученные данные скорее объясняют, чем именно эти режимы отличаются фармакокинетически.
Однократный приём создаёт более выраженные пики и последующее снижение концентрации как в крови, так и в мозге. Двукратный приём обеспечивает более стабильное воздействие в течение суток. Это потенциально позволяет индивидуализировать схему. У части пациентов более ровная концентрация может иметь преимущества с точки зрения отдельных побочных эффектов. Для других однократный приём удобнее и может повышать приверженность лечению. Авторы подчёркивают, что выбор режима должен учитывать переносимость, удобство, приверженность и индивидуальные особенности пациента.
Что это значит для мониторинга лития
Вероятно, наиболее непосредственный клинический вывод исследования состоит в том, что 12-часовая концентрация лития в крови остаётся информативной при обеих схемах дозирования. Это важно, поскольку большая часть терапевтических диапазонов и рекомендаций по мониторингу лития основана именно на концентрации в сыворотке. Если бы при одинаковых показателях крови концентрации препарата в мозге резко различались в зависимости от схемы приёма, это поставило бы под сомнение универсальность такого подхода.
В этой выборке подобного расхождения обнаружено не было. При этом исследование показывает, что одно измерение через 12 часов не описывает весь суточный профиль воздействия препарата. Два пациента с одинаковой 12-часовой концентрацией могут иметь разные пики и колебания лития в течение остальных часов суток в зависимости от режима дозирования.
Новая возможность непосредственно видеть препарат в мозге
Отдельное значение имеет сама технология ^7Li-магнитно-резонансной томографии. Большинство психофармакологических исследований вынуждено косвенно судить о концентрации препарата в головном мозге по уровню в крови, фармакокинетическим моделям или эффектам на рецепторы. В данном случае исследователи могут непосредственно визуализировать литий в органе, где развивается его терапевтическое действие.
Это открывает возможность изучать, например, различия распределения лития между пациентами, связь концентрации в отдельных тканях с эффективностью и побочными эффектами, изменения после начала лечения и особенности фармакокинетики у пациентов, которые хорошо или плохо отвечают на литий.
В перспективе такая технология может помочь понять, почему одинаковая концентрация лития в крови сопровождается хорошим ответом у одного пациента и недостаточным эффектом у другого. Пока исследование такой возможности непосредственно не проверяло.
Ограничения
Исследование было небольшим и включало всего 41 человека. Участники уже находились на стабильной терапии лития и в эутимии, поэтому результаты могут хуже отражать фармакокинетику в начале лечения или во время острого аффективного эпизода.
Все участники были белыми европейцами. В исследование также не включались люди с некоторыми значимыми соматическими заболеваниями, включая нарушение функции почек, сахарный диабет и артериальную гипертензию. Кроме того, выборка в значительной степени состояла из пациентов, которые уже успешно продолжали терапию лития, что создаёт возможное смещение отбора. Схемы один и два раза в сутки не назначались случайным образом, поэтому различия между группами нельзя интерпретировать как доказательство преимуществ определённого режима.
Почему это важно
Работа впервые позволяет довольно буквально увидеть, что происходит с литием в мозге между его приёмами. Данные опровергают представление о полностью стабильной концентрации препарата в мозге: его уровень меняется вместе с концентрацией в крови, а двукратный приём делает эти изменения более плавными.
Одновременно исследование даёт важное подтверждение существующей клинической практике: примерно через 12 часов после приёма препарата концентрация лития в крови сопоставима с концентрацией в мозге независимо от того, принимается суточная доза один или два раза. Это поддерживает использование стандартного 12-часового мониторинга и одновременно показывает, почему режим дозирования можно подбирать индивидуально.
В более широкой перспективе ^7Li-магнитно-резонансная томография может превратить литий в один из первых психотропных препаратов, распределение которого можно непосредственно изучать в мозге пациента и связывать с эффективностью и переносимостью лечения.
Перевод: Жоров Е. Н.
Источник: Ritter P., Edelmann K., Thelwall P. E., et al. Brain lithium temporospatial kinetics in bipolar disorder: a repeated-measures 7Li MRI study of dosing regimens in Germany. The Lancet Psychiatry. 2026;13(8). doi:10.1016/S2215-0366(26)00153-7.