На платформе bioRxiv опубликован препринт исследования, посвящённого роли гуморального аутоиммунитета при шизофрении. Авторы проанализировали образцы крови 352 пациентов с шизофренией и 971 участника контрольной группы и обнаружили значительно больше аутоантител к внеклеточным белкам, особенно связанным с центральной нервной системой. Различия наблюдались уже на ранних стадиях заболевания и были наиболее выражены у пациентов с хроническим психозом. Кроме того, повышенная аутоантительная реактивность была связана с худшим ответом на рисперидон, а в экспериментальных условиях некоторые выявленные антитела нарушали барьерную функцию сосудов мозга. Результаты пока не прошли независимое рецензирование и требуют подтверждения.
Шизофрения характеризуется значительной клинической и биологической неоднородностью. Различия в симптоматике, течении заболевания и ответе на лечение предполагают участие нескольких патофизиологических механизмов, включая нарушения иммунной регуляции. Предыдущие исследования выявляли у пациентов с шизофренией повышенную распространённость некоторых аутоиммунных заболеваний, изменения иммунного ответа на инфекции и вакцинацию, а также нарушения отдельных показателей воспаления.
Особый интерес представляет гуморальный иммунитет, связанный с выработкой антител. Некоторые аутоантитела способны взаимодействовать с белками нервных клеток, изменять работу рецепторов и ионных каналов, а также влиять на состояние нейроваскулярных структур. Наиболее известным примером такого механизма остаётся аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам, при котором психотические симптомы могут быть одним из ведущих проявлений заболевания.
Однако распространённость аутоантител, направленных против белков нервной системы, и их возможная роль при самой шизофрении остаются недостаточно изученными. Katlyn Nemani и соавторы предположили, что у пациентов с шизофренией может наблюдаться более широкий спектр аутоантительных реакций, чем предполагалось ранее.
Как проводилось исследование
Для анализа использовали образцы крови 352 пациентов с шизофренией и 971 участника контрольной группы. Выборка пациентов включала людей, ранее не принимавших антипсихотики (n = 62), пациентов на ранних стадиях заболевания (n = 43) и пациентов с хроническим психозом (n = 247).
Исследователи применили технологию Rapid Extracellular Antigen Profiling (REAP), позволяющую одновременно оценивать аутоантительную реактивность к большому числу внеклеточных и секретируемых белков. Такой подход даёт возможность изучать общий профиль аутоантител, включая реакции против белков, связанных с нервной системой.
У пациентов с шизофренией также чаще встречались метаболические и аутоиммунные заболевания, ВИЧ-инфекция и гепатит. Чтобы уменьшить влияние демографических различий и сопутствующих состояний, авторы использовали многофакторный регрессионный анализ.
Аутоантитела обнаруживались уже на ранних стадиях шизофрении
У пациентов с шизофренией выявили значительно больше аутоантительных реакций к внеклеточным белкам, чем в контрольной группе. Наиболее выраженные различия наблюдались среди пациентов с хроническим психозом, у которых общее количество таких реакций приближалось к двукратному превышению контрольных значений.
При этом повышенная аутоантительная реактивность присутствовала уже на ранних стадиях заболевания, в том числе у пациентов, никогда не принимавших антипсихотические препараты. Это особенно важно, поскольку позволяет предположить, что обнаруженные иммунологические особенности нельзя полностью объяснить длительной психофармакотерапией.
После статистической поправки на демографические и сопутствующие клинические факторы связь между шизофренией и повышенным количеством аутоантительных реакций сохранялась. Авторы также выявили различия в возрастной динамике аутоантител. В контрольной группе их количество с возрастом увеличивалось у женщин и снижалось у мужчин. Среди мужчин с шизофренией, напротив, наблюдалось увеличение аутоантительной реактивности с возрастом. Это может свидетельствовать об особенностях иммунной регуляции, связанных с заболеванием.
Большая часть различий была связана с антигенами нервной системы
Наиболее многочисленную категорию составляли аутоантитела к белкам, ассоциированным с головным мозгом. В среднем у пациентов с шизофренией обнаруживалось более шести различных аутоантительных реакций к таким антигенам. На их долю приходилось около 20 % избыточной аутоантительной реактивности по сравнению с контрольной группой.
При более подробном анализе авторы выявили 26 аутоантигенов, связанных с шизофренией и преимущественно экспрессирующихся в головном мозге или нейронах. Среди них были белки ионных каналов, участвующих в регуляции нейрональной возбудимости, компоненты синапсов и миелина, а также рецепторы, сопряжённые с G-белками.
Особенно интересно, что некоторые выявленные белки уже известны по генетическим исследованиям шизофрении. Это позволяет предположить, что генетические и иммунные механизмы могут затрагивать общие молекулярные пути, связанные с нейрональной возбудимостью и синаптической передачей. При этом обнаружение аутоантител к белкам нервной системы ещё не означает, что они проникают в головной мозг и нарушают его работу. Для подтверждения такого механизма необходимы дополнительные функциональные исследования.
Отдельное внимание исследователи уделили аутоантителам к белкам гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который регулирует обмен веществ между кровью и тканями головного мозга. В экспериментальных условиях ex vivo некоторые из этих антител нарушали барьерную функцию. Кроме того, аутоантительная реактивность к компонентам ГЭБ была связана с более широким спектром аутоантител к белкам центральной нервной системы.
Авторы предполагают, что нарушения ГЭБ могут способствовать взаимодействию иммунной системы с антигенами мозга и поддерживать дальнейшие аутоиммунные реакции. Однако пока неизвестно, происходят ли аналогичные процессы непосредственно у пациентов с шизофренией и какую роль они играют в развитии психотических симптомов.
Исследователи сравнили антительные реакции на некоторые инфекционные агенты. У пациентов с шизофренией чаще выявлялась повышенная реактивность к поверхностному антигену Toxoplasma gondii P30/SAG1. Этот результат согласуется с предыдущими эпидемиологическими исследованиями, связывающими серопозитивность к токсоплазме с психотическими расстройствами. Кроме того, были обнаружены различия в реактивности к антигенам ряда вирусов, включая вирусы Западного Нила, денге и жёлтой лихорадки, а также некоторые энтеровирусы, полиовирус, вирусы гриппа B и гепатита B.
Авторы обращают внимание на присутствие среди этих антигенов белков нейротропных вирусов, способных поражать нервную систему. Однако полученные результаты не доказывают перенесённую инфекцию центральной нервной системы или её причинную связь с шизофренией. Возможны и перекрёстные реакции антител между родственными вирусными антигенами.
Аутоантитела оказались связаны с ответом на рисперидон
Ещё одним важным результатом стала связь исходной аутоантительной реактивности с эффективностью антипсихотической терапии. У пациентов с большим количеством аутоантительных реакций наблюдался менее выраженный ответ на рисперидон.
Это наблюдение позволяет предположить, что особенности гуморального иммунитета могут участвовать в формировании различий в эффективности лечения. Однако исследование не устанавливает причинную связь между аутоантителами и терапевтической резистентностью. Также пока неизвестно, можно ли использовать такие показатели для индивидуального прогноза ответа на антипсихотики.
Ограничения исследования
Несмотря на интересные результаты, работа имеет несколько важных ограничений. Прежде всего, она опубликована в формате препринта и пока не прошла независимое научное рецензирование.
Большая часть результатов основана на сравнении аутоантительной реактивности между группами. Хотя авторы учитывали некоторые демографические и клинические характеристики, нельзя полностью исключить влияние сопутствующих заболеваний, перенесённых инфекций, особенностей лечения и других факторов.
Кроме того, лабораторное обнаружение антител к белкам центральной нервной системы не подтверждает их патогенную активность. Функциональные эффекты были продемонстрированы лишь для отдельных антител и экспериментальных моделей. Необходимы дополнительные исследования, позволяющие установить, какие аутоантитела способны непосредственно изменять нейрональные функции и связаны ли эти изменения с симптомами шизофрении.
Почему это важно
Исследование расширяет представления о возможной роли иммунных механизмов при шизофрении. Авторы обнаружили повышенную аутоантительную реактивность, которая присутствовала уже на ранних стадиях заболевания и была особенно выражена при хроническом психозе. Часть выявленных антител была направлена против белков, участвующих в нейрональной передаче и поддержании гематоэнцефалического барьера.
Особый интерес представляет связь аутоантительной реактивности с ответом на рисперидон. Если она подтвердится в независимых исследованиях, определение отдельных аутоантительных профилей потенциально может помочь выделять пациентов с различными биологическими механизмами заболевания.
Однако обнаружение повышенного количества аутоантител при шизофрении пока не доказывает её аутоиммунную природу и не является основанием для назначения иммунотерапии. Полученные результаты формируют новые исследовательские гипотезы, которые предстоит проверить в продольных и экспериментальных работах.
Перевод: Филиппов Д. С.
Источник: Nemani K, Jaycox JR, Akcan U, et al. High prevalence of CNS-directed autoantibodies in patients with schizophrenia. bioRxiv. 2026. doi: 10.64898/2026.05.04.722731.