В одном из номеров журнала Molecular Psychiatry была опубликована статья Spyridon Siafis et. al., в которой они изучили, растёт ли риск экстрапирамидных расстройств при увеличении дозы антипсихотических препаратов, и какие из препаратов наименее опасны в этом плане. Авторы отобрали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), где исследовались антипсихотики, назначенные лицам с расстройствами шизофренического спектра. Авторы подтвердили зависимость риска экстрапирамидных расстройств от дозы антипсихотиков, хотя степень выраженности варьировалась в зависимости от препарата. Так, кветиапин и сертиндол практически не вызывали двигательных побочных эффектов в любой дозе. 

Экстрапирамидные расстройства – это двигательные нарушения, возникающие как прочный эффект лечения антипсихотическими препаратами. Ими страдают до ⅓ людей с шизофренией. Экстрапирамидный синдром (ЭПС) нарушает качество жизни пациентов, снижает эффективность лечения, требует добавления дополнительной терапии, которая тоже в свою очередь будет вызывать побочные эффекты. Поэтому необходима информация о риске развития ЭПС при антипсихотической терапии. 

В настоящее время механизм возникновения ЭПС связывают с влиянием антипсихотических препаратов на D2-рецепторы в нигростриарном пути. Считается, что если занятость этих рецепторов выше 80%, то риск развития ЭПС возрастает. Но на самом деле механизм гораздо сложнее, и другие рецепторы (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2, М-холинорецепторы) тоже принимают участие в данном процессе. 

Несмотря на то, что развитие ЭПС носит дозозависимый характер, реакция зависит от препарата. Более того, окно эффективности антипсихотиков, в котором их эффективность максимальна, а ЭПС ещё нет, описано в молекулярных исследованиях, но не в систематических обзорах. 

Для своего метаанализа авторы отобрали РКИ со взрослыми людьми с шизофренией, шизоаффективным и шизофреноподобным расстройствами. Исследования, посвящённые негативной симптоматике, первому эпизоду и с включением возрастных пациентов изучались отдельно, так как в них изначально использовались меньшие дозы антипсихотических препаратов. Во включенных в метаанализ исследованиях проводилась моноторепия одним из препаратов: азенапин, арипипразол, амисульприд, брекспипразол, карипразин, клозапин, илоперидон, луматеперон, луразидон, оланзапин, кветиапин, палиперидон, рисперидон, сертиндол, зотепин, зипразидон, галоперидол, плацебо. 

Всего в метаанализ было включено 110 исследований с общим числом участников 37193 человек. Среди исследований было мало работ, в которых бы изучались негативная симптоматика или первый психотический эпизод. Достоверных исследований с лицами пожилого возраста не было. Авторы рассмотрели результаты по каждому изучаемому  антипсихотику. 

• С повышением дозу амисульприда достоверно повышался риск развития ЭПС. Исследования с участием пациентов с негативной симптоматикой и низкой дозой амисульприда (300 мг./дн.) имели высокий риск статистической ошибки. 
• Арипипразол продемонстрировал низкую достоверность доказательств  линейной зависимости ЭПС от дозы. Показатель отношения шансов (odds ratio, OR) оказался низким при дозе арипипразола 30 мг/сут. 
• Азенапин показал среднюю степень достоверности линейной зависимость ЭПС от дозы. OR в его случае средний при приёме в дозе 20 мг/сут.  
• В отношении брекспипразола была обнаружена достоверная линейная зависимости ЭПС от дозы с низким OR при дозе мг/сут.
• Карипразин обнаружил низкую достоверность линейной зависимость ЭПС от дозы. Его OR средний при дозе 9 мг/сут.
• Галоперидол обнаружил постоянное увеличение риска развития ЭПС в зависимости от дозы со средней достоверностью результатов. Максимальный OR при дозе 30 мг/сут.
• Илоперидон показал низкую достоверность практически плоской кривой зависимости ЭПС от дозы. Его OR низкий при дозе 24 мг/сут.
• Луматеперон продемонстрировал низкую достоверность J-подобного графика зависимости ЭПС от дозы с увеличением риска в дозе более 60 мг./дн. и максимальным риском при дозе 120 мг./дн. 
• У луразидона была обнаружена линейная зависимость ЭПС от дозы. Максимальный OR оказался в дозе 160 мг/сут.
• Линейная зависимость ЭПС от дозы средней степени достоверности определена у оланзапина. OR был низким, даже в дозах более 20 мг/сут.
• Палиперидон продемонстрировал достоверную линейную зависимость ЭПС от дозы. Его максимальный OR отмечался в дозе 15 мг/сут.
• У кветиапина график зависимости ЭПС от дозы был практически плоскими. Он показывал низкий риск или отсутствие риска даже при максимальном OR в дозе 1200 мг/сут.
• Рисперидон продемонстрировал достоверную линейную зависимость ЭПС от дозы. Его OR был средним с максимальным значением в дозе 16 мг/сут.
• У сертиндола риск развития ЭПС был низким. График зависимости от дозы выглядел плоским. Максимума OR достигал в дозе 24 мг/сут.
• Зипразидон обнаружил низкую достоверность линейной зависимости ЭПС от дозы. OR был умеренным и достигал своего максимума в дозе 320 мг/сут.
• У зотепина график зависимости от дозы был плоским, но он имел низкую степень достоверности. OR остался низким и достигал своего максимума в дозе 208 мг/сут.
• Данных об ЭПС на фоне клозапина в отобранных исследованиях не было. 

Изучение связанности D2-рецепторов при применении антипсихотиков показало, что риск развития ЭПС значительно возрастал, когда связанность превышала 75-85%. Исключениями оказались препараты-частичные агонисты D2-рецепторов, которые имели меньшие OR, хотя и высокую связанность с D2-рецепторами. Эти результаты подтверждают данные предыдущих исследований, которые предположили наличие терапевтического окна антипсихотиков, означающего увеличение риска ЭПС при связанности с 75-85% D2-рецепторов. Однако, как полагают авторы, нельзя не учитывать и другие механизмы, способствующие профилактике ЭПС. К ним относятся антагонизм к 5-HT2A-рецепторам и 5-HT2C-рецепторам, частичный агонизм к 5-HT1A-рецепторам. Тем не менее, эта теория была оспорена. Так, амисульприд, селективный антагонист D2-рецепторов, имеет сопоставимый риск с другими антипсихотиками, которые действуют как антагонисты 5-HT2A-рецепторов, например, рисперидон.

Примечательно, что были различия между антипсихотиками в более высоких дозах, несмотря на аналогичную способность к связанности с  D2-рецепторами, как, например 11 мг./дн.  галоперидола и 16 мг./дн. рисперидона. Частичные агонисты – арипипразол, брекспипразол, карипразин – имеют разную степень связываемости с D2-рецепторами в зависимости от области воздействия в головном мозге. При этом их связанность с D2-рецепторами превышает 80%, но, в связи с сохранением некоторой дофаминергической активности, ЭПС не развивается. 

Таким образом, практически все антипсихотики вызывают ЭПС, кроме кветиапина и сертиндола, но частота возникновения варьируется в зависимости от препарата. 

Перевод: Вирт К. О. 

Источник: Spyridon Siafis et. al. Antipsychotic dose, dopamine D2 receptor occupancy and extrapyramidal side-effects: a systematic review and dose-response meta-analysis. Molecular Psychiatry.