Рецептурные наркотические обезболивающие препараты являются высокоэффективными анальгетиками, но примерно 25% пациентов, которым прописаны опиоиды, начинают злоупотреблять ими, а у 5-10% развивается опийная зависимость. Их неконтролируемая и зачастую необоснованная выписка привели к нынешней эпидемии опийной зависимости в Соединенных Штатах. Ввиду этого разработка новых препаратов для эффективной фармакотерапии зависимости и профилактики рецидивов (наряду с широко распространенными на западе программами заместительной терапии – прим. переводчика) являются крайне востребованными.
В исследованиях на животных потенциальными терапевтическими мишенями для уменьшения проявлений опийной зависимости стали D3-дофаминовые рецепторы. Д-р Zhi-Bing You и его коллеги внутренней исследовательской программы NIDA и Университета Джонса Хопкинса предоставили доклинические данные, показывающие, как новый агент VK4-116, который блокирует активность рецептора дофамина D3, смягчает различные виды поведенческих реакций у крыс со сформированной оксикодоновой (оксикодон – полусинтетический наркотический анальгетик. прим переводчика) зависимостью. Изначально исследователи обучили крыс самостоятельно вводить оксикодон нажатием на рычаг, затем провели несколько экспериментов, моделирующих различные аспекты поведения при болезни зависимости. Так, в частности, предварительное введение крысам VK4-116 уменьшала количество самовведений оксикодона, и данный эффект сохранялся в течение нескольких дней после введения препарата. Примечательно, что предварительная обработка животных VK4-116 не влияла на их самостоятельное потребление сахарозы.
Также крысы, обработанные VK4-116, которым вводили однократную инъекцию оксикодона для запуска рецидивирования зависимости, с меньшей вероятностью продолжали поиски наркотика.
Дополнительные эксперименты показали, что VK4-116 также может быть эффективен для облегчения налоксон-индуцированных абстинентных расстройств у оксикодон-зависимых животных. Налоксон – препарат, используемый в качестве антидота при передозировке опиоидов, вызывает тяжелые симптомы отмены у зависимых людей. Крысы со сформированной зависимостью также будут испытывать абстиненцию при назначении налоксона и избегать мест, где они получали это лекарство. VK4-116 уменьшал вызванное налоксоном отвращение к месту получения налоксона, что позволяет предположить, что симптомы абстиненции на фоне приема блокаторов D3-дофаминовых рецепторов выражены более мягко. В еще одном подобном исследовании у зависимых крыс было отмечено уменьшение гипералгезии, вызванной отменой анальгетика и снижение их «раздражительного» поведения.
Также было продемонстрировано, что обработка VK4-116 не снижала анальгетический эффект оксикодона и даже усиливала его при самой высокой протестированной дозе VK4-116.
Исследователи препарата R-VK4-40 (по механизму действия также являющегося антагонистом D3-дофаминовых рецепторов) при изучении лекарственных взаимодействий испытуемого препарата и оксикодона высказали предположение, что R-VK4-40 может позволить снизить дозу рецептурных опиоидных медикаментов, снижая тем самым толерантность к анальгетику и риск развития зависимости путем снижения вознаграждающих эффектов опиатов.
Данные предварительные исследования демонстрируют ключевую роль D3-рецепторов как в мотивации к приему опиатов и запуску поискового поведения, так и в субъективно неприятных эмоциональных состояниях, которые связаны с отменой опиоидов и снижении риска рецидивирования. Очевидно, антагонизм D3-рецепторов может быть важным терапевтическим подходом для лечения опийной зависимости
Автор перевода: Шайдеггер Ю.М.
Источники: You, Z.-B., Bi, G.-H., Galaj, E., et al. Dopamine D3R antagonist VK4-116 attenuates oxycodone self-administration and reinstatement without compromising its antinociceptive effects. Neuropsychopharmacology. 44(8):1415-1424, 2019