Несмотря на то, что многие негативные последствия инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) могут быть смягчены с помощью антиретровирусной терапии (АРТ), одной из областей, где медицинские достижения не достигли столь значительного прогресса, пока является снижение когнитивных функций человека. Половина пациентов с ВИЧ имеют ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (ВАНР), которые могут проявляться по-разному: от забывчивости и неясности сознания до изменений в поведении и двигательных нарушений.
Чтобы лучше понять механизмы, лежащие в основе ВАНР, исследователи школы стоматологии и школы медицины Перельмана Пенсильванского университета объединили свои знания для создания экспериментальной модели лабораторной системы, использующей три типа клеток мозга (нейроны, астроциты и микроглия), которые, как считается, подвержены риску повреждения при ВАНРВ.
При ВИЧ нейроны не инфицируются, но все же определенным образом повреждаются. Так, астроциты взаимодействуют с нейронами, вызывая повреждение тем, что посылают провоспалительные цитокины в синапсы, микроглия, которая отвечает за поддержание здоровой среды мозга, как видно, расширяется и способствует воспалению во время ВИЧ-инфекции.
«Откровенно говоря, модели, которые мы обычно используем в области ВИЧ, очень несовершенны», – говорит Джордан-Шутто, соавтор статьи, опубликованной в журнале Stem Cell Reports. «Преимущество нашей лабораторной системы перед другими заключается в том, что она позволяет нам рассматривать взаимодействие между различными типами клеток человеческого происхождения».
Помимо изучения ВИЧ с помощью данной экспериментальной модели, члены команды планируют использовать ее для более глубокого изучения неврологических механизмов, лежащих в основе других заболеваний, таких как шизофрения, болезнь Альцгеймера и даже естественное старение.
Но на самом деле, толчок к созданию этой модели был дан не исследованием ВИЧ-инфекции, а работой, которую Шон Райан проводил в лаборатории Стюарта Андерсона по изучению шизофрении.
«Мы рассматривали роль микроглии, резидентных иммунных клеток центральной нервной системы», – говорит Шон Райан, первый автор этой работы. «Мы хотели посмотреть, сможем ли мы увидеть изменения в механизме работы микроглии при шизофрении».
Для этого Шон Райан и Стюарт Андерсон заинтересовались использованием индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток, которые перепрограммируются, чтобы стать похожими на эмбриональные стволовые клетки, которые, в свою очередь, можно заставить дифференцироваться в различные типы клеток.
Но шизофрения – это комплексное заболевание со множеством генетических и внешнесредовых факторов, а также широким спектром клинических проявлений. Вместо того, чтобы рассматривать что-то сложное, учёные решили применить свою новую систему к заболеванию, которое также вызывает более серьезные неврологические повреждения и в котором также участвует микроглия: ВИЧ/СПИД.
После решения технической задачи, заключающейся в создании легко управляемой модели, в которой каждый тип клеток мозга генерируется независимо, а затем смешивается с другими, команда занялась исследованием того, как ВИЧ-инфекция и антиретровирусная терапия воздействуют на клетки, как по отдельности, так и в сочетании.
Исследователи изучали экспрессию РНК, чтобы получить представление о том, какие белки и сигнальные пути активируются в каждом сценарии. Во время заражения они наблюдали воспалительные сигнальные пути, которые ранее были замечены при ВИЧ-инфекции в предыдущих исследованиях. Когда исследователи ввели антиретровирусный препарат Эфавиренз, активность большинства из этих путей была снижена.
«Данный препарат при воздействии на три вида клеток мозга, включая ВИЧ-инфицированную микроглию, уменьшает воспаление примерно на 70%», – говорит Шон Райан. Интересно, что сам Эфавиренз также вызывал воспаление, хоть и в меньшей степени, чем инфекция.
«Знание того, какие пути все еще активны благодаря антиретровирусной терапии, может помочь нам правильно ориентироваться на назначение пациентам дополнительных методов лечения, чтобы у них не развивались ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства».
Автор перевода: А. Абрамова