Предполагается, что прием препаратов, относящихся к парциальным агонистам дофаминовых рецепторов, или т. н. антипсихотикам третьего поколения (арипипразол, брекспипразол, карипразин), может стать причиной развития импульсивно-компульсивного расстройства (ИКР). Результаты исследования Michele Fusaroli et al., опубликованные в International Journal of Neuropsychopharmacology, сообщают о нежелательных эффектах терапии данной группой препаратов – гэмблинге, необдуманных тратах, гиперсексуальности и переедании.

Антипсихотики третьего поколения отличаются от других представителей парциальным действием на дофаминовые рецепторы 2 и 3 типа (D2/D3), а также на 5-гидрокситриптаминовый рецептор 1A типа (5-HT1A) [1]. Арипипразол изначально был зарегистрирован для лечения шизофрении, в последующем стал применяться в терапии маниакальной фазы и для профилактики рецидивов биполярного аффективного расстройства. Карипразин имеет те же показания, в то время как брекспипразол одобрен для терапии большого депрессивного расстройства [2].

В зависимости от концентрации дофамина в синапсе (высокая или низкая), возникает полная или частичная антагонистическая активность, клинически проявляющаяся уменьшенным риском развития экстрапирамидных расстройств [3], что дает преимущество перед антипсихотиками первого поколения. В то же время парциальный агонизм может стать причиной развития поведенческих зависимостей [4] и уже признанными побочными эффектами терапии болезни Паркинсона, что связывают со стимуляцией D3-рецепторов [5].

Согласно критериям DSM-5, расстройства импульсивного влечения определяются как неспособность сопротивляться побуждению или искушению совершать действия, вредящие самому человеку или окружающим, охватывающие гетерогенную группу форм поведения, включая гэмблинг, гиперсексуальность, компульсивное переедание, шопоголизм и др., негативно сказывающиеся на жизни человека.

Всемирные данные о нежелательных реакциях терапии антипсихотиками всех классов были собраны при помощи системы FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) в период с 2004 по 2020 гг. Особое внимание в исследовании уделялось связи приема антипсихотиков третьего поколения с развитием таких явлений, как хординг, переработка, чрезмерные физические нагрузки, поведенческие стереотипии при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), дисморфофобия, злоупотребление ПАВ.

Среди нежелательных реакций наиболее распространенными стали: гэмблинг (74,5%), шопоголизм (37,1%), гиперсексуальность (34%), компульсивное переедание (10,3%). При приеме препаратов, предположительно вызывающих данные состояния, наибольшее число сообщений поступило от пациентов, принимающих арипипразол (94%). Сопутствующими стали расстройства поведения, среди которых чаще встречались агрессивность, обсессивно-компульсивное и связанные с ним расстройства, а также злоупотребление лекарственными препаратами. Значительно чаще гэмблинг и гиперсексуальность отмечались среди мужчин, в то время как статистически значимой разницы в частоте возникновения приступов переедания и шопоголизма в группах обоих полов не было выявлено. Интересно, что на частоту возникновения расстройств импульсивного влечения влиял географический фактор и тип репортрёров: наибольшее число сообщений о нежелательных тратах поступило от юристов, в то время как переедания встречались чаще в группе потребителей. Расстройства настроения чаще наблюдались при приеме арипипразола. Для других антипсихотиков наиболее распространенными нежелательными реакциями стали переедание (луразидон, зипрасидон), гэмблинг (илоперидон) и гиперсексуальность (луразидон). Примечательно, что антипсихотики третьего поколения и луразидон могут стать альтернативой антипсихотикам второго поколения для пациентов, обеспокоенных увеличением массы тела, т. к. относятся к группе нейролептиков с минимальным риском прибавки веса [6].  

В 42,3% данных о возникновении расстройств импульсивного влечения, связанных с приемом антипсихотиков третьего поколения, сообщается более чем об одном  препарате – что больше, чем при ИКР, связанном с приемом агонистов дофамина при болезни Паркинсона (приблизительно 25%) [7].

Следует отметить, что луразидон и брекспипразол, в отличие от арипипразола и карипразина, не обладают частичным агонизмом в отношении D3-рецепторов, стимуляция которых выступает основным механизмом возникновения ИКР, вызванного дофаминергическими агентами. Луразидон имеет сильную агонистическую активность по отношению к 5-HT1A, обусловленную блокадой ауторецептора, расположенного в области дорсального ядра шва. Это в последующем влияет на ингибирование серотонинергической цепи, ответственной за торможение дофаминергических нейронов, отходящих от вентральной области покрышки и направляющихся к вентральному полосатому телу. Следовательно, 5-HT1A может блокировать путь, отвечающий за импульсный контроль. Это согласуется с данными о связи ИКР при болезни Паркинсона с повышенным высвобождением дофамина в вентральном стриатуме [8], что противоречит преобладающей гипотезе о первичной роли экзогенной дофаминергической активности.

Частичный агонизм 5-HT1A может стать ключевым механизмом возникновения расстройств импульсивного влечения, связанных с приемом антипсихотиков третьего поколения, в то время как антагонизм 5-HT1A выступает в качестве многообещающего терапевтического подхода.

Ссылки:

1. Orsolini L, Berardis DD, Volpe U (2020). Up-to-date expert opinion on the safety of recently developed antipsychotics. Expert Opin Drug Saf 19:981–998.
2. FDA 2015; EMA 2018.
3. Aringhieri S, Carli M, Kolachalam S, Verdesca V, Cini E, Rossi M, McCormick PJ, Corsini GU, Maggio R, Scarselli M (2018). Molecular targets of atypical antipsychotics: from mechanism of action to clinical differences. Pharmacol Ther 192:20–41.
4. Grall-Bronnec M, Victorri-Vigneau C, Donnio Y, Leboucher J, Rousselet M, Thiabaud E, Zreika N, Derkinderen P, Challet- Bouju G (2018). Dopamine agonists and impulse control disorders: a complex association. Drug Saf 41:19–75.
5. Seeman P (2015). Parkinson’s disease treatment may cause impulse–control disorder via dopamine D3 receptors. Synapse 69:183–189.
6. Musil R, Obermeier M, Russ P, Hamerle M (2015). Weight gain and antipsychotics: a drug safety review. Expert Opin Drug Saf 14:73–96.
7. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, Whetteckey J, Wunderlich GR, Lang AE (2010). Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol 67:589–595.
8. Martini A, Dal Lago D, Edelstyn NMJ, Salgarello M, Lugoboni F, Tamburin S (2018). Dopaminergic neurotransmission in patients with Parkinson’s disease and impulse control disorders: a systematic review and meta-analysis of PET and SPECT Studies. Front Neurol 9:1018.

Автор перевода: Панина У. В.

Редактура: Явлюхина Н. Н.

Источник: Fusaroli M, Raschi E, Giunchi V, Menchetti M, Rimondini Giorgini R, De Ponti F, Poluzzi E. Impulse Control Disorders by Dopamine Partial Agonists: A Pharmacovigilance-Pharmacodynamic Assessment Through the FDA Adverse Event Reporting System. Int J Neuropsychopharmacol. 2022 Sep 28;25(9):727-736. PMID: 35639870; PMCID: PMC9515127; doi: 10.1093/ijnp/pyac031