Шизофрения – один из самых «пугающих» диагнозов. С одной стороны, это связано с распространенностью в обществе представлений об опасности пациентов с данным психическим расстройством (что не совсем соответствует действительности: такие симптомы, как бред, галлюцинации, агрессия достаточно хорошо поддаются лечению). С другой стороны (и это больше отвечает реальному положению дел), шизофрения – заболевание с высоким риском инвалидизации, связанным с такими симптомами, как апатия (болезненное равнодушие ко всему), снижение волевых побуждений, затруднения в выполнении повседневных задач и в профессиональной деятельности, в общении с другими людьми, освоении новых навыков. Пациентам очень сложно заставить себя что-либо делать: для выполнения элементарных бытовых дел им требуются колоссальные усилия. И это не лень, а результат биохимических нарушений в головном мозге (в частности, результат дефицита дофамина в определенных отделах головного мозга). И такие «негативные» и «когнитивные» симптомы, из-за которых большинство пациентов в конечном итоге теряют профессиональные навыки и становятся нетрудоспособными, далеко не всегда поддаются лечению имеющимися сейчас средствами. Это связано с тем, что причины шизофрении до сих пор не до конца изучены. 

Шизофрения – это не что-то мистическое, потустороннее, а результат воздействия целого ряда биологических факторов (генетических, биохимических, патофизиологических) на работу мозга. Иными словами, симптомы шизофрении – это результат отклонений в работе организма в целом и головного мозга в частности, влияющих на функции мозга, а значит, на психику и поведение человека.

Одним из известных к настоящему времени факторов, повышающих риск шизофрении, является дефицит определенной группы витаминов – В9 (фолатов). По результатам большого ряда исследований во всем мире, становится очевидно, что у пациентов с шизофренией в разных странах имеются те или иные нарушения обмена фолатов. У одних пациентов есть генетические особенности, из-за которых этот витамин плохо усваивается, у других данные нарушения вызваны неправильными питанием и образом жизни. Предположительно, у большинства пациентов генетические и средовые факторы присутствуют в той или иной степени в определенных соотношениях.

В исследовании, поддержанном грантом РФФИ № 20-015-00301, проводимом на базе Приволжского исследовательского медицинского университета при непосредственном участии сотрудников Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева, а также целого ряда других учреждений (Клинической психиатрической больницы № 1 г. Нижнего Новгорода, централизованной лаборатории ООО «АВК-Мед» – лаборатории «Гемохелп», Нижегородского научно-исследовательского института гигиены и профпатологии, Пущинского государственного естественно-научного института), авторы изучили молекулярные механизмы влияния дефицита фолатов на симптомы шизофрении. 

Одна из наиболее распространенных гипотез, выдвинутых ранее другими авторами, связана с тем, что при дефиците витаминов В9, В6 и В12 в организме нарушается обмен определенного вещества – аминокислоты гомоцистеина, и это влияет на воспалительные и окислительные процессы в организме в целом и в головном мозге в частности. Авторы нового исследования подтвердили, что уровень гомоцистеина у пациентов с шизофренией очень часто повышен (более 80% пациентов). В группе пациентов (125 участников) он статистически значимо выше, чем в группе здоровых добровольцев (95 участников). Также учёные подтвердили, что высокий уровень гомоцистеина у пациентов связан с низким уровнем фолатов и витамина В12. Однако каких-либо взаимосвязей высокого уровня гомоцистеина и показателей воспаления и окислительного стресса нам не удалось обнаружить (мы изучили не менее 4 разных показателей окислительного стресса и 3 разных показателей воспаления, по данным литературы характерных для шизофрении). Изученные показатели воспаления и окислительного стресса при шизофрении более выражены, чем у здоровых добровольцев, что полностью соответствует данным других исследователей. Но с уровнем гомоцистеина ни один из них не имеет даже слабых взаимосвязей. О чем это может говорить? Уровень гомоцистеина при шизофрении может быть удобным для измерения показателем нарушения обмена трех вышеупомянутых витаминов, но вряд ли имеет отношение к другим патологическим процессам при шизофрении (воспалению и окислительному стрессу), поэтому гипотеза о том, что именно гомоцистеин, т. е. его окислительные свойства, влияют на симптомы шизофрении, нами не подтверждена. 

Другой предполагаемый молекулярный механизм, который может отвечать за развитие симптомов шизофрении при нарушении обмена фолатов, связан с нарушением синтеза в организме важной молекулы – тетрагидробиоптерина (ВН4). Последний влияет на синтез в центральной нервной системе нейромедиаторов – химических соединений, отвечающих за передачу сигнала между нервными клетками. Авторы исследования доказали – в рамках другого проекта, поддержанного фондом РФФИ – № 19-015-00420 А, – что фолаты прямым образом влияют на уровень ВН4. Однако интересным оказалось то, что именно фолаты, а не ВН4 очень тесно связаны с негативными и когнитивными симптомами шизофрении (теми самыми симптомами, которые с трудом поддаются лечению и определяют снижение повседневного функционирования пациентов). Чем ниже уровень фолатов, тем больше выражены эти симптомы, а уровень ВН4, измеренный нами в сыворотке, практически никак не был связан с симптомами. Это несколько противоречит известным данным о крайне важной роли ВН4 в центральной нервной системе. Авторы исследования предположили, что данное противоречие связано с тем, что ВН4 в нервных клетках синтезируется непосредственно из фолатов, а ВН4 из периферической крови просто не попадает в мозг, т. к. является очень нестойким веществом. И учёные нашли много подтверждений этой версии в работах других авторов, не касающихся изучения шизофрении. При назначении в исследовании пациентам фолатов у них повышался уровень ВН4, а также улучшалось состояние. Поэтому восполнение дефицита фолатов может оказаться важным механизмом синтеза ВН4 в мозге и улучшения синтеза нейромедиаторов.

Ранее было изучено несколько генетических факторов, которые имеют отношение к нарушениям обмена витаминов В9, В6 и В12. И связь одного из этих генетических факторов (однонуклеотидного генетического полиморфизма MTHFR 677 C>T) c развитием шизофрении практически доказана множеством исследований, проведенных по всему миру. Однако науке известно не менее 10 других генетических факторов, влияющих на обмен фолатов, В6 и В12, которые теоретически тоже могли бы быть связаны с развитием шизофрении, но практически не изучались до настоящего времени. Основываясь на обзоре научной литературы, анализе разрозненных сведений из разных регионов мира по этой теме, авторы исследования выбрали 13 таких генетических факторов и изучили их в нашей группе из 125 пациентов и 95 здоровых добровольцев. Было обнаружено, что один из 13 изученных факторов имеет сильную связь с развитием шизофрении (MTHFD 1958 G>A), причем именно нормальный вариант этого гена повышает риск шизофрении, а измененный (полиморфный) – нарушающий работу соответствующего фермента – является защитным в отношении развития шизофрении. Учёные предположили, что это связано с конкурентными взаимоотношениями ферментов MTHFD и MTHFR: чем лучше работает MTHFD, тем хуже работает MTHFR, и в конечном итоге это влияет на важный биологический процесс – метилирование. Благодаря метилированию фолаты отдают часть своей молекулы для синтеза и разрушения нейротрансмиттеров, для синтеза белков (в том числе в мозге), а также для защиты генетического материала от повреждений.  

Кроме того, в математической модели с помощью специальной статистической процедуры (бинарная логистическая регрессия) авторам исследования удалось показать, что еще один генетический фактор, генетический полиморфизм фермента MTRR 66 A>G (работа которого зависит от витамина В12) также связан с большим риском шизофрении. Причем в данной модели два генетических фактора, взятые в совокупности, позволяют спрогнозировать у носителя определенных генетических вариантов (комбинированного генотипа MTHFD1 1958СС/MTRR 66GG) более высокий риск шизофрении. Небольшое число участников не позволяет сделать окончательные выводы, однако авторы полагают, что изучение совместного влияния генетических факторов (с учетом взаимного влияния одних генетических факторов фолатного обмена на функции других) – перспективное направление для дальнейших исследований. Другим немаловажным выводом из данной части работы было то, что оба выделенных генетических фактора (равно как и ранее изученный MTHFR 677C>T) влияют на один и тот же клеточный процесс – метилирование. Благодаря метилированию в организме происходит синтез новых молекул, а также их утилизация, в т. ч. нейромедиаторов в центральной нервной системе. Кроме того, метилирование влияет на защиту наших генов от случайных мутаций, т. е. делает работу генетического аппарата более стабильной. Это соответствует данным других авторов о том, что нарушения процессов метилирования играют важную роль в развитии шизофрении.

Также в отдельном исследовании учёные показали, что прием фолатов в небольших (профилактических) дозах, а также прием антиоксиданта N-ацетилцистеина способствует улучшению концентрации внимания, слуховой памяти и других познавательных функций. При этом витамин В12 практически не влиял на какие-либо симптомы шизофрении. 

В последние годы в мире набирает популярность идея, что шизофрения – это не отдельное заболевание, а скорее целая группа заболеваний. Они имеют одинаковые внешние проявления, но разные молекулярные механизмы. Поэтому выходом из терапевтического тупика может быть воздействие на специфические молекулярные механизмы конкретного пациента. Такой подход называется персонифицированной медициной. Согласно проведенной работе, среди больных шизофренией можно выделить устойчивый биологический (биохимический) подтип, имеющий дефицит фолатов, высокий уровень гомоцистеина, дефицит ВН4, выраженные негативные и когнитивные симптомы заболевания (соответственно, высокий риск инвалидизации) – на эти характеристики частично могут влиять отдельные генетические факторы (которые способны усиливать эффекты друг друга); что самое важное, изученные нами биохимические нарушения поддаются коррекции (восполнением дефицита витаминов, а также добавлением антиоксиданта), способной весьма заметно улучшать состояние пациентов.

В настоящее время учёные продолжают анализировать взаимосвязь нарушений обмена фолатов, воспаления и окислительного стресса – наличие этих трех разных патологических процессов подтвердилось в выборке пациентов, однако оказалось – вопреки ожиданиям – что они практически не взаимосвязаны. При этом у большой доли обследованных пациентов присутствуют признаки нарушений не в одном, а сразу в нескольких из перечисленных патологических звеньев, поэтому коррекция этих нарушений, с одной стороны, должна быть персонифицированной (у каждого пациента коррекции требует именно тот параметр, который нарушен именно у него), а с другой – комплексной, учитывающей не один параметр, а широкий ряд отклонений, которые, как уже известно к настоящему времени, имеют отношение к развитию заболевания. 

Еще одно перспективное направление дальнейшей работы над темой – функциональный анализ взаимосвязи генетических факторов, вовлеченных в обмен фолатов и других витаминов при шизофрении, для разработки подходов к профилактике шизофрении в группах высокого риска. 

Автор текста: Жиляева Т. В.

Редактура: Явлюхина Н. Н. 

Источники:

1. Zhilyaeva TV, Piatoikina AS, Bavrina AP, Kostina OV, Zhukova ES, Shcherbatyuk TG, Blagonravova AS, Dubinina EE, Mazo GE. Homocysteine in Schizophrenia: independent pathogenetic factor with prooxidant activity or integral marker of other biochemical disturbances? Schizophr Res Treatment. 2021;2021:7721760.  
2. Жиляева Т. В., Благонравова А. С., Мазо Г. Э. Влияние разных форм фолатов на когнитивные функции у больных хронической шизофренией. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2020. Т. 120. № 9. С. 87–92.
3. Жиляева Т. В., Касьянов Е. Д., Пятойкина А. С., Благонравова А. С., Мазо Г. Э. Ассоциация уровня фолатов сыворотки крови с клиническими симптомами шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2022. Т. 122. № 8. С. 128–135.
4. T.V. Zhilyaeva, O.M. Chekanina, G.V. Rukavishnikov, A.S. Blagonravova, G.E. Mazo. Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase-1 (MTHFD1) 1958 G>A genetic polymorphism (rs2236225) is associated with lower schizophrenia risk: Preliminary study, Gene Reports, Volume 27, 2022, 101625.
5. Zhilyaeva TV, Kasyanov ED, Semennov IV, et al. Tetrahydrobiopterin deficiency in schizophrenia: Biochemical and clinical aspects. J Psychiatr Res. 2022;153:141–148. doi:10.1016/j.jpsychires.2022.07.020