В одном из номеров журнала Translational Psychiatry было опубликовано исследование Hong-Li Guo et al., посвящённое поиску предпосылок для эффективного лечения атомоксетином. Для этого они отобрали 386 детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), принимающих атомоксетин в разных дозах и схемах, и проверили у них концентрацию препарата в плазме крови, а также изучили гены, связанные с активностью фермента CYP2D6. Оказалось, что средние метаболизаторы лучше отвечали на терапию, чем быстрые метаболизаторы. При приёме препарата утром его концентрация в крови была выше у средних метаболизаторов, чем у быстрых метаболизаторов. В группе средних метаболизаторов при повышении концентрации препарата повышалась вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной системы и желудочно-кишечного тракта.
СДВГ страдают 7,2% детей по всему миру. У 70% детей диагноз сохраняется и во взрослом возрасте. Наличие СДВГ увеличивает вероятность появления трудностей в учёбе, работе, способствует несчастным случаям и вовлечению в криминальные действия. Для лечения СДВГ FDA в качестве терапии первой линии рекомендует стимуляторы, а при их неэффективности – переход на препараты не стимулирующего ряда: атомоксетин, клонидин и гуанфацин длительного действия. Однако, в Японии и Китае предлагается сразу сочетать обе группы препаратов.
При приёме атомоксетина обнаруживалось, что в при высокой эффективности его доза могла быть небольшой. У некоторых детей наоборот, при высокой дозе результат лечения был незаметен. Следовательно, необходим индивидуальный подход к режиму дозирования атомоксетина. Одним из принципов, на основании которых это может быть осуществлено, является исследование полиморфизма генов фермента CYP2D6, как главного фермента, участвующего в метаболизме атомоксетина.
В новом исследовании приняли участие дети и подростки, которые были отобраны из базы данных Pharmaceutical Sciences Research Center. Все они получали атомоксетин не менее 4 недель в средней дозе 1,2 – 1,4 мг./кг. Результат оценивался согласно диагностическим критериям и теста Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test (IVA-CPT). Всего в исследовании приняли участие 386 детей в возрасте от 9 до 16 лет, из них 326 мальчиков. Респондентов разделили на 3 группы в зависимости от времени приёма атомоксетина: утром (q.m.), вечером (q.n.), утром и вечером (b.i.d).
Концентрация атомоксетина в крови в группе q.m. составила 322 нг/мл., в группе b.i.d. – 216 нг/мл., в группе q.n. – 36,3 нг/мл. Число респондентов–быстрых метаболизаторов было 66,34%, 61,29%, и 65,96% соответственно. Пациент-медленный метаболизатор оказался только 1, в группе q.m. Соотношение концентрация/доза было выше у средних метаболизаторов во всех исследуемых группах. Пол, вес, скорость метаболизма по CYP2D6 влияли на соотношение концентрация/доза: у мужчин соотношение было ниже; показатель снижался на 1,2 значения при снижении веса на 1 кг.
277 человек прошли тестирование IVA-CPT. В первые 3 месяца лечения его баллы оставались неизменны как у нонреспондентов , так и у тех, кому лечение впоследствии помогло. При измерении в 6, 9 – 12 месяцев, после 15 месяцев разница между данными группами возрастала, особенно по шкале слухового внимания. Наибольшая концентрация атомоксетина в плазме крови обнаружилась в группе с режимом q.m., у тех, кто достиг улучшения на фоне лечения. Его наиболее эффективная концентрация составила 268 нг/мл. Средние метаболизаторы продемонстрировали лучший ответ на лечение.
Среди побочных эффектов у средних метаболизаторы чаще снижался аппетит, нарушался сон по сравнению с быстрыми метаболизаторами в группе с режимом b.i.d. Вес снижался значимее в группе средних метаболизаторы по сравнению с быстрыми метаболизаторами в группе q.m.
Концентрация атомоксетина оказалась выше у средних метаболизаторы с симптомами нарушения работы желудочно-кишечного тракта в группе q.m., чем у респондентов без гастроэнтерологических проблем. Концентрация атомоксетина была ниже у лиц с высоким метаболизмом с симптомами нарушения работы желудочно-кишечного тракта в группе с режимом b.i.d., чем у респондентов без гастроэнтерологических проблем.
Основываясь на своих результатах, авторы исследования предлагают при подборе дозы атомоксетина следует ориентироваться на минимальную для достижения эффекта концентрацию препарата в крови – 268 нг/мл. В случаях, когда доза низкая и нет эффекта от терапии, они предлагают увеличить её. Если это максимально возможная доза, то авторы предлагают решить вопрос о её повышении off-label. В случаях приёма высокой дозы атомоксетина, которая плохо переносится пациентом, авторы советуют снижать её после достижения поддерживающей концентрации в плазме крови – 268 нг/мл. Если же высокая доза переносится хорошо, они всё равно рекомендуют рассмотреть вопрос о её снижении после достижения поддерживающей концентрации препарата в крови.
Таким образом, в результате исследования авторы подтвердили своё предположение, что генотип активности фермента CYP2D6 имеет влияние на эффективность лечения, особенно в режиме назначения препарата по утрам. Экспрессия генов фермента CYP2D6 увеличивается с рождения и устанавливается на уровне взрослого возраста уже в 6 лет. Этот факт означает отсутствие влияния онтогенеза на активность работы фермента. Авторы полагают, что их исследование продемонстрировало, что атомоксетин эффективнее в возрасте 6 – 7 лет, чем в 8 – 12 лет и особенно в 5 лет.
Таким образом, настоящее исследование доказало, что генотип, кодирующий работу фермента CYP2D6, является важным показателем эффективности атомоксетина: результат лечения и наличие побочных эффектов зависят от типа метаболизма этого фермента. Авторы рекомендуют в определённых, указанных выше случаях, ориентироваться на концентрацию препарата в крови, которая должна составлять минимум 268 нг/мл. при назначении лекарства утром. Подтвердить данную информацию необходимо в будущих более крупных исследованиях.
Перевод: Вирт К. О.
Источник: Hong-Li Guo et al. Individualized atomoxetine response and tolerability in children with ADHD receiving different dosage regimens: the need for CYP2D6 genotyping and therapeutic drug monitoring to dance together. Translational Psychiatry.