Депрессия в настоящее время является одним из наиболее распространенных психических расстройств, и число пациентов, получающих лечение антидепрессантами, увеличивается с каждым годом. Склонность к депрессивным эпизодам может формироваться в раннем детстве и даже внутриутробно, оказывая влияние на дальнейшее формирование мозговых структур. Galecka M. et al. собрали актуальные данные по теории нейроразвития депрессии и предложили ее обновление, согласно которому терапетически резистентный вариант расстройства может быть обусловлен стресс-иммунологическими механизмами.
***
Фактором, влияющим на долгосрочные и повторяющиеся депрессивные эпизоды, является стресс. Характеристики стрессовой реакции могут варьироваться в зависимости от стимула, но они всегда имеют определенную цель – вызвать такие изменения в функционировании организма, которые позволят адаптироваться к новым условиям окружающей среды и восстановить равновесие. Таким образом, иммунные изменения, вызванные стрессом, изначально полезны, но в долгосрочной перспективе они могут оказать вредное влияние.
Если высвобождение гормонов стресса не завершено и воздействие на клетки-мишени продлевается, то происходит снижение чувствительности рецепторов и повреждение тканей и органов. Длительный стресс приводит к дисрегуляции и вызывает чрезмерную интенсификацию стимулирующей глутаминергической передачи и уровня глутаминовой кислоты в мозге, что приводит к экситотоксической гибели нейронов.
Психофизическое состояние матери важно в развитии предрасположенности ребенка к развитию депрессивных расстройств в будущем. В пренатальном периоде происходит быстрое развитие нервной системы и образование множества нервных путей. В этот критический период действие неблагоприятных факторов наиболее выражено. Так, сильный хронический стресс беременной ингибирует нейрогенез плода, приводит к атрофии нейронов. Материнские цитокины и глюкокортикостероиды могут проникать в плод и влиять на развитие его мозга, мешая дифференцировке клеток, росту аксонов и синаптических связей, а также уменьшая общий объем гиппокампа. Повышенный уровень пренатальных цитокинов также может нарушать рост миндалины, в то время как глюкокортикостероиды увеличивают количество микроглии.
Доказана роль уровня IL-6 и IL-17 женщины до зачатия и во время беременности в предрасположенности к депрессии у потомства. Эти воспалительные цитокины повышаются при аутоиммунных заболеваниях, инфекциях и хроническом стрессе. Активация иммунной системы матери ведет к увеличению уровня IL-6 в сыворотке крови, что, в свою очередь, активирует клетки Th17 для выработки IL-17. Этот интерлейкин пересекает плаценту и действует на структуры мозга потомства, повышая уровни рецепторов IL-17 и активируя микроглию, дополнительно увеличивая передачу сигналов IL-17 в мозге плода. А по данным авторов, люди с рецидивирующей, особенно лекарственно-устойчивой депрессией имеют увеличение IL-17, которое может стать маркером депрессии, не реагирующей на лечение антидепрессантами.
У плода предполагается, что риск повышенного воздействия на ЦНС уменьшается после первого триместра. Что касается расстройств настроения, разумно признать период примерно до половины беременности из-за формирования структур гиппокампа между 11 и 20 неделями беременности.
После рождения дети сразу начинают адаптироваться к определенному способу функционирования. В первый год жизни ребенка, помимо развития функций отдельных систем, чрезвычайно важно развитие эмоциональной и социальной сферы. Тревога – это симптом беспомощности, который побуждает получить адекватный ответ. Отсутствие ответа вызывает хронический стресс, который, в свою очередь, может вызвать депрессивную реакцию, будучи не чем иным, как попыткой уменьшить беспокойство, поддерживать гомеостаз, адаптируясь к чувству отсутствия влияния, бессилия. Отсутствие адекватной реакции со стороны опекуна на потребность ребенка в близости означает, что последующие неудачные попытки удовлетворить ее (плач, крик) ребенок находит слишком отягчающими, что формирует его пассивное отношение.
Стойкие черты личности в форме тревожного мышления, через дисрегуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН ось), в свою очередь, являются источником постоянной провоспалительной активности иммунной системы. Кроме того, отсутствие адекватного влияет на развитие тревоги на ранних стадиях развития ребенка. В этом случае ГГН ось также посылает при относительно низких нагрузках необычно большое количество сигналов для увеличения гормона стресса в крови. Это создает большую восприимчивость к стрессу, усиливает чувство тревоги и агрессии, а также влияет на развивающиеся когнитивные функции.
Доказательством влияния эпигенетических изменений являются исследования потомков, чьи матери во время беременности страдали депрессией. У детей было обнаружено снижение метилирования генов рецепторов глюко-, минералокортикоидов и серотонина.
Организм способен “запоминать” свои состояния с помощью эпигенетических процессов. В будущем это формирует развитие адаптивных возможностей организма. Хронический стресс снижает метилирование некоторых генов и оказывает влияние на рост IL-6 и IL-17, которые опосредуют сенсибилизацию плода к возможным цитотоксическим факторам. Тогда “сохраненная” предрасположенность может быть активирована позже в жизни в неблагоприятных условиях окружающей среды.
Тревога как постоянная черта личности является важным предрасполагающим фактором депрессивного эпизода. Развитие депрессии происходит, когда хронический стресс активирует каскад «эпигенетически записанных» возможностей. В такой ситуации организм принимает те, которые связаны с пассивностью и уходом, как более адаптивные.
«Кодированный» эффект, связанный с провоспалением, активирует и поддерживает каскад биологических (IL-6, IL-17, TNF, TRYCATs) и психологических (тревога) событий, действующих по принципу обратной связи и способствующих терапевтической резистентности при депрессии. В настоящее время исследуются биологические препараты, которые используются при аутоиммунных заболеваниях с сильным воспалительным фоном, например псориазе или ревматоидном артрите, которые побочно также улучшают настроение пациентов.
Способности развивающихся структур важны для будущего преодоления и восприятия окружающего мира. Пластичность мозга, однако, позволяет компенсировать многие изменения, особенно в раннем детстве. Это зависит от благоприятных условий, близости и эмоциональной поддержки.
Перевод: Мудракова Т.А.
Источник: Galecka M., Blizniewska-Kowalska K., Maes M., Su K.-P., Galecki P. Update on the neurodevelopmental theory of depression: is there any ‘unconscious code’? Pharmacological Reports. 2021; 73 (2): 346-356. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7994228/#