Материал подготовлен при поддержке Клиники психиатрии «Доктор САН» (Санкт-Петербург)

 

Несмотря на многообразные сложности, психиатрия продолжает освоение современной фармакогенетики. Крупные медицинские центры систематически применяют фармакогенетику в своей работе, возможности фармакогенетического тестирования расширяются, а сама идея тестирования воспринимается врачами и пациентами со все большей благосклонностью.

 

Существенной проблемой по-прежнему остается отсутствие стандартизации генетических тестов. Стандартизация необходима для ускорения внедрения фармакогенетики и является фундаментальным компонентом лабораторной медицины. На данный момент фармакогенетическое тестирование в основном не стандартизировано.

 

Мы считаем, что накопленных данных о взаимодействии генов и лекарств достаточно для создания минимального стандартного набора фармакогенетических тестов. На основе информации о взаимодействии генов и 91 психотропного препарата составлена минимальная стандартная панель тестирования для использования в психиатрии. В числе изученных препаратов 23 антидепрессанта, 23 нейролептика, 17 анксиолитиков/снотворных, 14 противосудорожных средств, 7 лекарств от синдрома дефицита внимания и гиперактивности, 7 лекарств, используемых при лечении  зависимости. Данные о взаимодействии генов и лекарств взяты из семи доступных фармакогенетических баз, в числе которых PharmGKB, инструкции по применению FDA, клинические рекомендации Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) и др.

 

Выявлено в общей сложности 448 уникальных взаимодействий между генами и лекарствами, имеющих отношение к психиатрии. Большинство (59 %) из этих взаимодействий включали два фермента цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP2C19) и антидепрессивные препараты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Также был отмечен ряд подтвержденных взаимодействий между двумя генами антигена лейкоцитов человека (HLA-A и HLA-B) и противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин). Доказанные взаимодействия генов CYP2C9 и POLG ограничены фенитоином и вальпроевой кислотой соответственно.

 

Предлагаемая нами панель, с помощью которой врачи могут получить нужные фармакогенетические данные, включает 16 вариантов аллелей в пяти генах:

 

• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• HLA-A
• HLA-B

 

CYP2C9

 

CYP2C9 имеет более 60 известных вариантов аллелей и участвует в метаболизме ряда часто используемых лекарств (например, целекоксиба, варфарина). CYP2C9 активно участвует только в метаболизме только одного из исследованных 91 психотропных препаратов – фенитоина. Фенитоин является одним из наиболее часто назначаемых противоэпилептических препаратов во всем мире, несмотря на узкое терапевтическое окно, широкую межиндивидуальную вариабельность клиренса и связь с тяжелыми кожными побочными реакциями. Хотя фенитоин обычно не назначается психиатрами, психиатры нередко привлекаются к лечению больных эпилепсией из-за высокого уровня депрессии и суицидальности у таких пациентов. Таким образом, наличие CYP2C9 в минимальной панели тестирования оправдано. Рекомендуется снижение дозы фенитоина на 25 % для пациентов, несущих один аллель с пониженной функцией (*2, *3), и снижение дозы на 50 % для лиц, несущих два из этих аллелей. 

 

Наша минимальная панель CYP2C9 включает тестирование на оба варианта аллелей. Результаты должны интерпретироваться с учетом данных о частоте этих аллелей в определенных этнических группах.

 

CYP2C19

 

CYP2C19 очень важен для метаболизма СИОЗС, а именно циталопрама, эсциталопрама и сертралина, а также нескольких ТЦА (например, амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина и тримипрамина). Индивидуумам, несущим два нефункциональных аллеля (т. е. *2, *3, *4, *4B, *5, *6, *7, *8, *22, *24, *35), потребуется снижение рекомендуемой начальной дозы этих антидепрессантов на 50 %. Люди с одним нормальным и одним повышенно функциональным аллелем (т. е. *1/*17) или двумя аллелями с повышенной функцией (т. е. *17/*17), вероятно, будут неадекватно отвечать на лечение, им может принести пользу альтернативный антидепрессант, который не метаболизируется CYP2C19.

 

Предлагаемая минимальная панель включает в себя два нефункциональных (*2, *3) и один повышенно функциональный аллель (*17) CYP2C19.

 

CYP2D6

 

CYP2D6 участвует в метаболизме 20-30 % лекарств, включая все ТЦА, большинство СИОЗС и около половины всех нейролептиков. CYP2D6, возможно, является одним из наиболее сложных генов, связанных с метаболизмом лекарств. Эта сложность обусловливает высокий уровень гетерогенности вариантов аллелей, включенных в коммерческие тесты CYP2D6.

 

Наш минимальный набор аллелей CYP2D6 включает четыре аллеля без функции (*3, *4, *5, *6), три аллеля с пониженной функцией (*10, *17, *41) и два аллеля с повышенной функцией (*1xN, *2xN).

 

HLA-A и HLA-B

 

Два аллеля HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02 сильно связаны с кожными реакциями после применения ароматических противосудорожных средств (например, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина). Степень тяжести этих реакций побудила Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Министерство здравоохранения Канады рекомендовать тестирование HLA-B*15:02 перед назначением этих лекарств, особенно лицам китайского и Юго-Восточного азиатского происхождения, которые чаще являются носителями этого аллеля. Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) рекомендует тестировать HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02 при назначении карбамазепина, окскарбазепина и фенитоина. Для всех трех лекарств CPIC рекомендует использовать альтернативный препарат, если тест подтверждает присутствие аллеля HLA-A*31:01 (карбамазепин) или HLA-B*15:02 (карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин).

 

Наша минимальная панель включает в себя HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02.

 

***

 

Предлагаемая минимальная панель фармакогенетического тестирования основана на современных фактических данных и рекомендациях по лечению, составленных группами экспертов. Тем не менее, необходимо сделать несколько важных оговорок.

 

Во-первых, предлагаемую панель следует рассматривать как минимальный стандарт, на основе которого врачи, планирующие использовать эти тесты в своей практике, могут сделать выбор из множества фармакогенетических тестов. Панели, охватывающие более широкий набор генов и аллелей, предпочтительны, поскольку их применение позволяет максимально использовать генетическую информацию и снизить потребность в повторных тестированиях генов/аллелей, имеющих отношение к психиатрическому лечению.

 

Во–вторых, предлагаемая группа тестов составлена без учета взаимодействия между генами.

 

В-третьих, наш предлагаемый минимальный набор тестов требует регулярного обновления (CPIC публикует обновленные рекомендации для большинства пар ген-лекарство примерно каждые 3 года) по мере роста базы данных.

 

В-четвертых, панель тестов составлена на основе актуальных доказательств. Не существует единого мнения о том, кому и на каком этапе оказания медицинской помощи следует проводить фармакогенетическое тестирование, хотя, вероятно, оно будет наиболее актуальным для пациентов, которые не смогли получить пользу по крайней мере от одного лекарства и/или страдают от сильных побочных эффектов.

 

В-пятых, фармакогенетическое тестирование следует рассматривать как вспомогательный инструмент для более точного выбора лекарства и дозы. Результаты тестирования следует рассматривать вместе с другими данными: пол пациента, возраст, сопутствующие заболевания, питание, курение, другие принимаемые лекарства и т. д.

 

Материал подготовлен при поддержке Клиники психиатрии «Доктор САН» (Санкт-Петербург)

 

Автор перевода: Филиппов Д.С.

 

Источник: Bousman C, Maruf AA, Müller DJ. Towards the integration of pharmacogenetics in psychiatry: a minimum, evidence-based genetic testing panel. Curr Opin Psychiatry. 2019 Jan;32(1):7-15.