С 2023 года были одобрены или ожидают одобрения несколько инновационных препаратов. Среди них три новых антидепрессанта, первый мускариновый агонист для лечения шизофрении, первый психоделик, который может быть одобрен для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), и первый модифицирующий заболевание препарат для лечения болезни Альцгеймера.

 

Новые антидепрессанты

 

За последние 18 месяцев на рынок вышли три новых антидепрессанта:

 

1. Auvelity: комбинация бупропиона и декстрометорфана – более быстрое антидепрессивное действие с улучшенной переносимостью.

 

Декстрометорфан имеет несколько фармакодинамических свойств, включая действия на NMDA-рецептор и Sigma 1-рецептор, добавляя к непрямым адренергическим свойствам бупропиона. Декстрометорфан быстро метаболизируется через изофермент CYP2D6 в декстрофан, который может иметь свойства мю-опиоидного агониста. Комбинация с бупропионом, ингибитором CYP2D6, ингибирует метаболизм декстрометорфана, обеспечивая более стабильные терапевтические уровни. Комбинация декстрометорфана 45 мг дважды в день и бупропиона SR 105 мг дважды в день оказалась более эффективной, чем эквивалентная доза бупропиона в одиночку, как в ускорении антидепрессивного ответа, так и в достижении ремиссии. Тем не менее, пока неясно, как эта комбинация сравнивается с более типичной дозой бупропиона в диапазоне 300-450 мг в день. Программа фазы III для Auvelity показала, что препарат хорошо переносится, а наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, головная боль и сухость во рту.

 

2. Zuranolone (Zurzuvae): оральный аналог внутривенного брексаналона (нейростероид) для лечения послеродовой депрессии.

 

Зуранонлон является оральным аналогом IV брексаналона и, как и брексаналон, был одобрен для лечения послеродовой депрессии. Преимущества зуранона перед брексаналоном многочисленны. В то время как брексаналон представляет собой 60-часовую внутривенную инфузию, которая должна проводиться в медицинском учреждении, зуранонлон является пероральным препаратом, который обычно принимается дома. Как и брексаналон, и в отличие от большинства антидепрессантов, зуранонлон имеет короткий курс лечения, продолжающийся всего 14 дней. зуранонлон, как и брексаналон, предположительно действует в первую очередь как аллостерический модулятор рецепторов GABA-a. Несмотря на всего 14 дней лечения, зуранонлон обеспечил клинически значимое улучшение депрессии у женщин в послеродовой период на 15-й день, которое продолжалось до 45-го дня или на один месяц после окончания лечения.

 

Наиболее частым побочным эффектом в клинических испытаниях была сонливость, которую сообщали 36% участников по сравнению с 6% на плацебо. Другие распространенные побочные эффекты включали головокружение, диарею и усталость. Хотя FDA отказалось одобрить зуранонлон в качестве монотерапии или в качестве вспомогательного лечения к стандартным антидепрессантам при большом депрессивном расстройстве, существуют положительные исследования по применению зуранонлона при непослеродовой депрессии, хотя и с меньшими эффектами и менее последовательной продолжительностью активности. Вероятно, зуранонлон будет продолжать изучаться при других депрессивных состояниях, таких как тревожная депрессия.

 

3. Gepirone (Exxua): частичный агонист рецептора 5HT1A с благоприятным профилем побочных эффектов, недавно одобренный после 20 лет.

 

Гепирон не является совершенно новым или инновационным антидепрессантом и первоначально пытался получить одобрение в США около 20 лет назад. Во время первоначальной подачи заявки в FDA было два положительных исследования гепирона, но также было много неудачных, отрицательных или неинформативных исследований. Поэтому FDA изначально отказалось одобрить препарат. Однако неудачные и отрицательные испытания являются обычным явлением для антидепрессантов, и после долгих внутренних дебатов FDA в конечном итоге согласилось одобрить препарат на основе положительных испытаний и относительно благоприятного профиля побочных эффектов. Гепирон, как и буспирон, является частичным агонистом рецептора 5HT1a и антагонистом 5HT2. Таким образом, гепирон не склонен вызывать сексуальные расстройства, увеличение веса или седацию. Наиболее распространенными побочными эффектами являются головокружение, тошнота и бессонница, которые со временем улучшаются у многих пациентов.

 

Новаторские методы лечения

 

 

1. Мускариновый агонист для лечения шизофрении:

 

• Xanomaline/tropsium (KarXT) показывает перспективы в лечении как позитивных, так и негативных симптомов. Тропсий добавлен в качестве антагониста мускарина, чтобы блокировать периферические холинергические эффекты мускаринового агониста – ксеномалина. Как и ожидалось, профиль побочных эффектов данного препарата отличается от всех доступных антипсихотиков. Нет риска экстрапирамидных симптомов, так как это не антагонист допамина. Кроме того, ксеномалин/тропсий не ассоциируется с значительными метаболическими эффектами. Побочные эффекты носят холинергический характер и включают запоры, сухость во рту и тошноту. Ожидается, что решение FDA будет принято в сентябре 2024 года.

 

2. Психоделики:

 

•  Психотерапия с использованием MDMA* для лечения ПТСР показала высокие показатели ремиссии и может скоро получить одобрение FDA**. Единственными одобренными препаратами для лечения ПТСР являются два СИОЗС, пароксетин и сертралин. Эти препараты воздействуют только на некоторые аспекты ПТСР, и только 20-30% достигают уровня ремиссии при их применении. Таким образом, MDMA в сочетании с психотерапией, по-видимому, достигает гораздо более высоких уровней ремиссии и ответа, чем это характерно для СИОЗС. Поскольку MDMA не принимается постоянно, побочные эффекты от MDMA имеют тенденцию быть краткосрочными. Побочные эффекты включали мышечное напряжение, тошноту, снижение аппетита, чрезмерное потоотделение, ощущение холода и головокружение среди прочих.
•  Псилоцибин* находится в фазе 3 испытаний для лечения резистентного большого депрессивного расстройства.

 

*внесены в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.

 

**Update от ПиН:

 

Консультативная комиссия FDA отклонила использование МДМА для лечения ПТСР из-за сомнений в его безопасности и эффективности. Подробнее о причинах отказа FDA в регистрации МДМА для лечения ПТСР мы говорили в одном из последних выпусков нашего Альманаха на Boosty.

 

Болезнь Альцгеймера

 

Lecanemab (Lequembi) является первым модифицирующим заболевание препаратом, одобренным для замедления когнитивного снижения за счёт воздействия на бета-амилоид. Леканемаб представляет собой внутривенное моноклональное антитело, нацеленное на удаление бета-амилоида в мозге, а также протофибрилл, известных своей токсичностью для нейронной ткани. При раннем применении у пациентов, получавших леканемаб, наблюдалось на 27% меньшее снижение когнитивных функций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, за 18 месяцев (около 1,5 лет). Наиболее серьёзными побочными эффектами леканемаба являются амилоид-связанные аномалии изображений (ARIA), которые ассоциируются с отеком мозга и микроизлияниями. ARIA могут возникать у до 15% пациентов.

 

Будущие одобрения

 

Lumateperone (Caplyta) продемонстрировал положительные результаты на III фазе исследований,  где данный препарат использовался с целью аугментации лечения большого депрессивного расстройства (планируемая подача на одобрение FDA – конец 2024 года). Данный препарат уже одобрен для лечения депрессии при биполярном расстройстве I и II типа. Кроме того, луматеперон – первый препарат, одобренный для использования в комбинации с литием или вальпроатом для лечения депрессии при биполярном расстройстве II типа.

 

Другие передовые цели

 

1. Опиоидные рецепторы
2. PPARs (пероксисомные пролифератор-активируемые рецепторы)
3. mGLURs (метаботропные глутаматные рецепторы)
4. NMDA рецепторы
5. Галаниновые рецепторы
6. Воспаление
7. Ось кишечник-мозг
8. Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН-ось)

 

Хотя остается неизвестным, насколько полезными окажутся эти новые препараты в клинической практике, они представляют собой значительный отход от фармакотерапии последних пятидесяти лет и предлагают надежду пациентам, которые не смогли ответить на традиционные методы лечения или испытывали сильные побочные эффекты.

 

Перевод: Касьянов Е. Д.

 

Источник: DeBattista C, Schatzberg AF. The Black Book of Psychotropic Dosing and Monitoring. Psychopharmacol Bull. 2024 Jul 8;54(3):8-59. PMID: 38993656; PMCID: PMC11235576.